Библиотека >> Статьи

Лечение рака мочевого пузыря в стадии Т₁G₃

автор: Панахов А. Д.
онкоуролог, к. м. н.

С современных позиций РМП в стадии Т₁G₃ - агрессивная опухоль, обладающая высоким потенциалом прогрессии и требующая активных лечебных мероприятий. На долю Т₁G₃ опухолей приходится около 10% от всего поверхностного РМП [7]. Предполагается, что по крайне мере у трети этих больных со временем появится мышечно-инвазивный рак [8, 9]. Поэтому основной задачей лечения больных РМП Т₁G₃ является предотвращение инвазивного рака и появления метастазов. Необходимость замедлить переход поверхностного РМП в инвазивный обусловлена еще и тем, что инвазия значительно ухудшает прогноз, выживаемость, качество жизни и коренным образом меняет тактику лечения [3].

Для лечения больных РМП Т₁G₃ предложены различные методы и их комбинации, которые условно можно разделить на две группы: органосохраняющие и органоуносящие, т.е. ЦЭ.

Отношение к ранней ЦЭ до сих пор неоднозначно. Что касается органосохраняющего лечения, то с одной стороны у некоторых больных удается добиться длительной выживаемости, с другой стороны отмечено, что эффект местного органосохраняющего лечения у больных РМП Т₁G₃ исчезает при долгосрочном (более 10 лет) наблюдении [19]. Интересная закономерность ("правило 30%") была выявлена для больных раком мочевого пузыря Т₁G₃: у 30% больных после ТУР никогда не будет рецидива, 30% потребуется отсроченная цистэктомия, а остальные 30% умрут от метастазов [19]. Таким образом, несмотря на многообразие предлагаемых методов, до сих пор нет единого мнения о тактике лечения больных РМП Т₁G₃, не говоря уже о единых стандартах лечения.

Результаты длительного наблюдения за больными Т₁G₃ после ТУР мочевого пузыря без дополнительного лечения показывают, что только ТУР недостаточна для лечения данной категории больных [6, 10, 11] и связана с высокой частотой рецидивов и прогрессии . При этом частота рецидивов (таб. 1) составляет 78-83%, а частота прогрессии 33-50%. Высокая частота рецидивов и прогрессии обуславливает неудовлетворительные результаты выживаемости больных РМП Т₁G₃. Пятилетняя выживаемость больных РМП Т₁G₃ после применения ТУР мочевого пузыря без адъювантного лечения составляет 39-64% по данным различных исследований [6, 10, 11, 14].

Таблица 1. Рецидивы и прогрессия у больных РМП Т₁G₃ при лечении только ТУР МП или ТУР в сочетании с внутрипузырной иммунотерапией вакциной БЦЖ

Автор	N	Прогрессия	Рецидивы	Время набл, мес
ТУР
Heney et al., 1983 [6]	27	48%	78%	36
Jakse et al., 1987 [10]	31	33%	80%	108
Kaubisch et al., 1991 [11]	18	50%	83%	36
ТУР + БЦЖ
Baniel et al. [1]	78	8%	28%	56
Lebret et al. [13]	35	12%	24%	45
Klan et al. [12]	109	13%	39%	78
Hurle et al. [9]	51	18%	25%	85
Gohji et al. [5]	25	4%	40%	63
Brake et al. [2]	44	16%	27%	43
Pansadoro et al. [17]	81	15%	33%	76

Здесь и далее, под термином "рецидив" понимаем наступление поверхностного рецидива. Прогрессия - развитие инвазивного рецидива (>=T₂) рака мочевого пузыря. Прогрессирование - появление регионарных или отдаленных метастазов рака мочевого пузыря.

С целью снижения частоты рецидивов и прогрессии у больных РМП Т₁G₃ проводится адъювантное внутрипузырное лечение [1, 2, 5, 9, 12, 13, 17]. Среди противоопухолевых агентов для внутрипузырной терапии наибольшей эффективностью обладает вакцина БЦЖ [1, 2, 5, 9, 12, 13, 17]. Как видно из таблицы 1, при применении вакцины БЦЖ после ТУР частота рецидивов составляет 24-40%, а частота прогрессии - 4-18%.

В нашем исследовании мы сравнили результаты ТУР и ТУР в сочетании с БЦЖ терапией у больных РМП Т₁G₃.

Материалы и методы

С 1987 по 2002 год в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН по поводу рака мочевого пузыря стадии Т₁N₀M₀ G₃ проходили лечение 167 пациентов. Больные были разделены на группы - I группу составили 90 больных РМП Т₁G₃, которым выполняли только ТУР, II группу - 77 больных, которым после ТУР проводили внутрипузырную иммунотерапию вакциной БЦЖ. В таблице 2 приведена сравнительная характеристика групп больных.

Таблица 2. Общая характеристика больных

		ТУР	ТУР +БЦЖ
Количество больных		90	77
Возраст, лет		61,4	60,5
Пол, n (%)	м	69 (76,7%)	64 (83,1%)
	ж	21 (23,3%)	13 (16,8%)
Количество больных с рецидивами рака в анамнезе		36 (40%)	30 (38,9%)
Количество множественных опухолей		28 (31,1%)	44 (57,1%)
Количество опухолей с суммарным размером более 5 см		8 (8,9%)	13 (16,8%)

n- количество больных

Обе группы больных были сопоставимы по таким параметрам, как пол, возраст, количество больных с рецидивами, размеры опухоли. Однако, у больных, получавших внутрипузырную иммунотерапию достоверно чаще (р<0,05) встречались множественные опухоли мочевого пузыря (57,1% и 31,1%, соответственно) по сравнению с больными, которым выполняли только ТУР мочевого пузыря.

На первом этапе лечения всем больным производили ТУР МП. Операция выполнялась по общепринятой методике. После осмотра уретры и мочевого пузыря последовательно удалялись: экзофитная часть опухоли(-ей) и основание опухоли (-ей) с захватом мышечного слоя. Далее производили биопсию петлей резектоскопа из макроскопически неизмененной глубжележащей части мышечного слоя и биопсию петлей резектоскопа из окружающей неизмененной или измененной (например, гиперемированной) слизистой. Резецированный и биопсийный материал в разных пробирках доставлялся в паталогоанатомическое отделение.

Перед началом иммунотерапии вакциной БЦЖ больным проводилась внутрикожная проба с туберкулином. Наличие резко положительной реакции считалось противопоказанием к БЦЖ терапии. Использовался отечественный препарат вакцины БЦЖ "Имурон". Курс БЦЖ терапии начинали через 3-4 недели после ТУР мочевого пузыря. Схема лечения включала 6 еженедельных внутрипузырных инстилляций 100 мг вакцины БЦЖ, разведенной в 50 мл физиологического раствора. Больных просили удерживать препарат в течение 2-х часов. Поддерживающую терапию не проводили. Всем больным удалось полностью провести курс иммунотерапии.

Результаты исследования

В группе больных подвергнутых ТУР с последующим наблюдением (I группа), частота рецидивов составила 58,9% (53 больных). Во второй группе (ТУР+БЦЖ) частота рецидивов была 42,8% (33 больных). Различия в частоте рецидивов в указанных группах были статистически достоверны (p<0,05), см. рис 1. Использование вакцины БЦЖ позволило добиться достоверного снижения частоты рецидивов у этих больных, несмотря на то, что в группе "ТУР+БЦЖ" мультифокальное поражение МП встречалось чаще.

Рис. 1. Частота рецидивов и прогрессии у больных раком мочевого пузыря Т₁G₃ в зависимости от вида лечения.

Прогрессия заболевания выявлена у 30 из 90 больных I группы (33,3%). Из них у 13 больных (43,3%) зафиксирована стадия Т₂, у 2(6.6%)- стадия Т₃ и у 2(6,6%) Т₄. У остальных 13 пациентов диагностирован мышечно-инвазивный рак без определения глубины инвазии (стадия Т не была оценена).

В группе больных, которым проводили адьювантную внутрипузырную иммунотерапию вакциной БЦЖ, частота прогрессии была достоверно ниже и составила 15,6% (12 пациентов), р<0,05. Наиболее часто прогрессия наступала до стадии Т₂ (7 больных (63,6%)), у двоих больных отмечены стадии Т₃ и Т₄. У остальных пациентов стадия Т не была оценена, а отмечена лишь инвазия в мышечный слой.

Пятилетняя безрецидивная выживаемость больных, не получавших дополнительного лечения после ТУР, составила 22,1% при медиане наблюдения 16,9 месяцев (прослеженность 160 месяцев). В группе "ТУР+БЦЖ" результаты 5-летней безрецидивной выживаемости были достоверно (log rank test, р<0,05) лучше - 40,3% при медиане наблюдения 30 месяцев (прослеженность 100 месяцев). См рис 2.

Рис. 2. Безрецидивная выживаемость больных раком мочевого пузыря Т₁G₃. Различия между группами достоверно значимы (log rank test, р<0,05)

Таким образом, адьювантная внутрипузырная иммунотерапия вакциной БЦЖ почти в 2 раза увеличивает безрецидивную выживаемость по сравнению с применением только ТУР МП.

В нашем исследовании проведен анализ общей выживаемости в зависимости от вида лечения (см. рис 3). В группе больных, не получавших адъювантного лечения (группа "ТУР"), 5-летняя общая выживаемость составила 61,7%. Результаты 5-летней общей выживаемости во II группе несколько лучше - 73%. Однако полученные различия статистически недостоверны (log tank test, p=0,3). Общая 10-летня выживаемость для I и II групп составила 42,1% и 65,3%, соответственно, но опять же, различия в выживаемости были статистически недостоверны (log tank test, p=0,3).

Рис. 3 Общая выживаемость у больных раком мочевого пузыря Т₁G₃. Различия между группами статистически недостоверны (log rank test, р>0,05)

Обсуждение

Оптимальная тактика лечения больных РМП Т₁G₃ до настоящего времени не выработана. Нет общепринятых подходов, как у отдельных исследователей, так и в ассоциациях урологов. Некоторые эксперты склоняются в пользу ранней ЦЭ [16], тогда как другие считают, что, сочетая ТУР мочевого пузыря с консервативными мерами (внутрипузырная ХТ или БЦЖ терапия), можно сохранить мочевой пузырь 50% больных [5, 9, 12, 13].

Среди используемых схем введения БЦЖ наиболее распространенным является курс из шести еженедельных инстилляций. Мы применили такую же схему БЦЖ-профилактики у 77 больных РМП Т₁G₃. Использовали отечественный препарат БЦЖ Имурон в разовой дозе 100мг. Поддерживающую иммунотерапию не проводили. В качестве контрольной группы послужил исторический материал- 90 больных РМП Т₁G₃, которым выполнялась только ТУР без дополнительной терапии.

По нашим данным иммунотерапия снижала частоту рецидивов до 42,8%, по сравнению с 58,9% в контрольной группе (р<0,05). По данным исследований других авторов частота рецидивов при лечении вакциной БЦЖ составляла 24-40% [1, 2, 5, 9, 12, 13, 17].

Рак мочевого пузыря Т₁G₃ характеризуется высокой частотой прогрессии, которая составляет 33-50% при выполнении этим больным только ТУР МП [6, 10, 11]. В настоящем исследовании частота прогрессии составила 33,3% у больных РМП Т₁G₃, которым выполняли только ТУР. Таким образом, наши данные идентичны исследованиям других авторов. Основной задачей лечения больных Т₁G₃ является замедление или предотвращение прогрессии, что позволит улучшить выживаемость. На сегодняшний день многочисленными исследованиями доказано, что единственным видом лечения, которое снижает частоту прогрессии у больных Т₁G₃, является внутрипузырное введение вакцины БЦЖ [1, 2, 5, 9, 12, 13, 17]. По данным этих авторов при проведении внутрипузырной терапии прогрессия составляет 4-18% [13]. Частота прогрессии по нашим данным у 77 больных Т₁G₃ составила 15,6% при проведении им БЦЖ терапии после ТУР.

В последнее время появились данные о том, что поддерживающая внутрипузырная БЦЖ терапия в виде 3х недельных циклов через 3, 6, 12, 18, 24, 36 месяцев достоверно уменьшает вероятность прогрессии, в связи с чем подобный подход рекомендован EAU в группе высокого риска. Мы также в последние годы у больных РМП Т₁G₃ применили данную тактику.

В нашем исследовании 5-летняя безрецидивная выживаемость у больных РМП Т₁G₃ без дополнительного лечения после ТУР составила 22,1%. В группе "ТУР+БЦЖ" достигнуты лучшие результаты безрецидивной выживаемости - 40,3%, причем различия между указанными группами были статистически достоверны (log rank test, р<0,05). Таким образом, внутрипузырная иммунотерапия вакциной БЦЖ почти в 2 раза увеличивает безрецидивную выживаемость (40,3% и 22,1%, соответственно) по сравнению с больными, не получавшими адъювантного лечения.

Результаты 5-летней общей выживаемости лучше для больных, которым проводили внутрипузырную терапию вакциной БЦЖ - 73% по сравнению с лечением только ТУР - 61,7%. Тем не менее, статистические различия между группами не получены (log rank test р=0,3). При сроке наблюдения 10 лет выживаемость была несколько лучше у больных в группе с БЦЖ терапией (65,3%) по сравнению с больными, которым выполняли только ТУР (42,1%), однако, различия статистически недостоверны (p=0,3). Таким образом, вакцина БЦЖ уменьшает частоту рецидивов, прогрессии, улучшает безрецидивную выживаемость, но не влияет на общую выживаемость. Наши данные согласуются с исследованиями других авторов. Так, при исследовании 153 пациентов РМП Т₁G₃, которым проводили ТУР+ иммунотерапию вакциной БЦЖ или только ТУР, 10-летняя общая выживаемость составила 42% и 48%, соответственно [19]. Несколько лучшие результаты получены Cookson et al. [4] при долгосрочном наблюдении за 86 больными поверхностным раком мочевого пузыря высокого риска (лечение включало ТУР в сочетании или без внутрипузырной БЦЖ терапией) 10-летняя выживаемость составила 70% независимо от вида лечения, а при сроке наблюдения 15 лет - 64%.

Таким образом, при РМП Т₁G₃ дополнение ТУР мочевого пузыря внутрипузырной терапией вакциной БЦЖ позволяет снизить частоту рецидивов и прогрессии и улучшить безрецидивную выживаемость по сравнению с применением ТУР без адъювантного лечения. Более 60% больных, получавших адьювантную БЦЖ- терапию живут более 10 лет от начала лечения.

Список литературы

1. Baniel J., Grauss D. and Engelstein D. et al. Intravesical bacillus treatment for Stage Т₁ grade 3 transitional cell carcinoma of the bladder. Urology 1998., 52: 785-789.
2. Brake M., Loertzer H., Horsch R. et al. Reccurence and progression of stage Т₁, grade 3 transitional cell carcinoma of the bladder following intravesical immunotherapy with bacillus Calmette-Guerin. J Urol 2000, 163: 1697-1701.
3. Cheng L., Weaver A.L., Neumann R.M. et al. Substaging of Т₁ bladder carcinoma based on the depth of invasion as measured by micrometer: a new proposal. Cancer 1999., 86: 1035.
4. Cookson M.S, Herr H.W., Zhang Z.F., Soloway S., Sogani P.C., Fair W.R. The treated natural history of high risk superficial bladder cancer: 15-year outcome. J Urol 1997., 158: 62-67.
5. Gohji K., Nomi M., Okamoto M. et al. Conservative therapy for stage Т₁b, grade 3 transitional cell carcinoma of the bladder. Urology 1999., 53: 308.
6. Heney N.M., Ahmed S., Flanagan M.J., et al. National Bladder Cancer Collaborative Group A: Superficial bladder cancer: progression and recurrence. J Urol 1983., 130: 1083.
7. Herr H.W., Jakse G. and Sheinfeld J. The Т₁ bladder tumor. Semin Urol 1990., 8: 254.
8. Holmang S., Hedelin H., Anderstrom C. et al. The importance of the depth of invasion in stage Т₁ bladder carcinoma: A prospective cohort study. J Urol 1997., 157: 800.
9. Hurle R., Losa A. and Ranieri A. et al. Intravesical bacillus Calmette-Guerin in stage Т₁, grade 3 bladder cancer therapy: a 7-year follow-up. Urology 1999., 54: 258-263.
10. Jakse G., Loidl W., Seeber G., Hofstadter F. Stage Т₁, grade 3 transitional carcinoma of the bladder: an unfavourable tumour. J Urol 1984., 137: 39-43.
11. Kaubisch S., Lum B.L., Reese J., Freiha F., Torti F.M. Stage Т₁ bladder cancer: grade is the primary determinant for risk of muscle invasion. J Urol 1991., 146: 28-31.
12. Klan R., Steiner U., Sauter T. et al: Zystektomie beim schlecht differenzierten Т₁-Harnblasenkarzinom-oft zu fruh? Akt Urol 1998., 29: 53.
13. Lebret T., Gaudez F. and Herve J.M. et al. Low-dose BCG instillations in the treatment of Stage Т₁ Grade 3 bladder tumors: recurrence, progression and success. Eur Urol 1998., 34: 67-72.
14. Lutzeyer W., Rubben H., Dahm H. Prognostic parameters in superficial bladder cancer: an analysis of 315 cases. J Urol 1982., 127: 250-252.
15. Malkowicz B. S., Nichols P., Lieskovsky G. et al: The role of radical cystectomy in the management of high grade superficial bladder cancer (PA, PI, PIS and P2). J Urol 1990., 144: 641.
16. Oosterlinck W., Lobel B., Jakse G. et al. The EAU Working group on Oncological Urology. European Association of Urology Guidelines on bladder cancer. European Urology 2002., 41: 105-112.
17. Pansadoro V., Emiliozzi P., De Paula Francesca et al. Long-term follow-up of Т₁G₃ Transitional cell carcinoma of the bladder treated with intravesical bacille Calmette-Guerin: 18-year experience. Urology 2002., 59: 227-231.
18. Prout G.R., Barton B.A., Griffin P.P., Friedell G. Treated history of noninvasive grade 1 transitional cell carcinoma. J Urol 1992., 148: 1413.
19. Shahin O., Thalmann G.N., Rentsch C. et al. A retrospective analysis of 153 patients treated with or without intravesical BCG for primary stage Т₁ grade G₃ bladder cancer: recurrence, progression, survival. J Urol 2003., 169: 96-100.
20. Smith J.A. Jr., Labasky R.F., Cockett A.T. et al. Bladder cancer clinical guidelines panel summary report on the management of nonmuscle invasive bladder cancer (stages Ta, Т₁ and Tis). The American Urological Association. J Urol 1999., 162: 1697-1701.