Заболевания >> Диагностика и лечение герминогенных опухолей яичек

Материал подготовил к.м.н. Сорокин Константин Владимирович

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ГЕРМИНОГЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ЯИЧЕК

Европейский консенсус по диагностике и лечению герминогенных опухолей: доклад Европейской согласительной группы по герминогенным опухолям

H.J. Schmoll, R. Souchon, S. Krege, P. Albers, J. Beyer, C. Kollmannsberger, S.D. Fossa, N.E. Skakkebaek, R. de Wit, K. Fizazi, J.P. Droz, G. Pizzocaro, G. Daugaard, P.H.M. de Mulder, A. Horwich, T. Oliver, R. Huddart, G. Rosti, L. Paz Ares, O. Pont, J.T. Hartmann, N. Aass, F. Algaba, M. Bamberg, I. Bodrogi, C. Bokemeyer, J. Classen, S. Clemm, S. Culine, M. de Wit, H.G. Derigs, K.P. Dieckmann, M. Flasshove, X. Garcia del Muro, A. Gerl, J.R. Germa-Lluch, M. Hartmann, A. Heidenreich, W. Hoeltl, J. Joffe, W. Jones, G. Kaiser, O. Klepp, S. Kliesch, L. Kisbenedek, K.U. Koehrmann, M. Kuczyk, M.P. Laguna, O. Leiva, V. Loy, M.D. Mason, G.M. Mead, R.P. Mueller, N. Nicolai, G.O.N. Oosterhof, T. Pottek, O. Rick, H. Schmidberger, F. Sedlmayer, W. Siegert, U. Studer, S. Tjulandin, H. von der Maase, P. Walz, S. Weinknecht, L. Weissbach, E. Winter, C. Wittekind

European Germ Cell Cancer Consensus Group (EGCCCG)

Введение

В настоящее время герминогенные опухоли яичка стали моделью курабельной злокачественной опухоли. Главным фактором высокой курабельности является уникальная чувствительность герминогенной опухоли яичка к различным химиотерапевтическим препаратам, в частности, к цисплатину. В выработке современных стандартов лечения большое значение имели результаты проспективных рандомизированных исследований, которые ответили на ряд важных вопросов касательно роли хирургии, лучевой терапии, химиотерапии и внедрили междисциплинарный подход в программу лечения герминогенной опухоли яичка.

Огромная доказательная база, полученная в результате этих исследований, позволяет врачам и пациентам при планировании лечения выбирать наиболее эффективные и наименее токсичные методики. Однако выбор оптимального вида лечения бывает затруднен, особенно при ранних стадиях болезни, когда излечение возможно при минимальном вмешательстве, и пациенты имеют реальный риск быть «перелеченными». Лечение больных с распространенным процессом, рецидивом или рефрактерной опухолью также зачастую представляет определенные сложности, и эти пациенты не всегда получают медицинскую помощь в оптимальном объеме.

Герминогенные опухоли яичка являются редкой патологией, которая требует лечения и наблюдения у специалистов, обладающих соответствующим опытом. Доказательством этого является прямая зависимость выживаемости больных с распространенными от квалификации врачей, лечивших их (1) (СДМ III, (степень доказательности в медицине: определение уровня научной доказательности, предложенное Агентством по Здравоохранению и Науке США) (2). Уровни доказательности, приводимые в данной статье, представлены в таблице 1. Опыт специалистов можно точно определить по числу пациентов, получающих лечение в их отделении (СДМ III). Естественно, что большой поток больных повышает компетентность врачей, что позволяет принимать правильные решения даже в нетипичных ситуациях, а также способствует «концентрации» пациентов с герминогенной опухолью яичка в определенных специализированных центрах.

Важным шагом явилось создание Европейской Согласительной Группы по герминогенным опухолям (European Germ Cell Cancer Consensus Group (EGCCCG)) и выработка всеобъемлющего и современного консенсуса, в котором на основе имеющейся доказательной научной базы сформулированы стандарты диагностики и лечения герминогенной опухоли яичка.

Пациенты и методы

22-23 ноября 2002 г. в Эссене (Германия) Немецкой Исследовательской Группой по изучению рака яичка (German Testicular Cancer Study Group (GTCSG)) была проведена Европейская Согласительная конференция по диагностике и лечению герминогенных опухолей. Из многих стран Европы были приглашены химиотерапевты, лучевые терапевты, урологи и патоморфологи. Выбор экспертов основывался на научном вкладе, сделанном в области диагностики и лечения герминогенных опухолей яичка. Целью конференции было определение текущего стандарта лечения с использованием методологии доказательной медицины (ДМ) (таблица 1) (2, 3). За 2 года до этого члены GTCSG сделали обзор доступной литературы в соответствии со стандартами ДМ и опубликовали национальное немецкое руководство по диагностике и лечению герминогенных опухолей яичка (4,5). Последнее было заранее разослано всем приглашенным участникам вместе с двумя аналогичными руководствами из других европейских стран, основанными на стандартах ДМ, (6, 7) в качестве основы для обсуждения. Первоначальный текст был подготовлен инициативной группой, прочитан и обсужден всеми участниками. Все участники EGCCCG согласились с окончательным вариантом.

Таблица 1. Градация научной доказательности (уменьшающаяся от уровня IA до IV) в соответствии с определением Агентства по Здравоохранению и Науке США (2)

(US Department of Human Health Services. Agency for Health Care Policy and Research. Acute pain management: operative or medical procedures and trauma. Rockville (MD): The Agency; 1993. Clinical Practice Guideline No.1. AHCPR Publication No. 92-0023. p. 107).

Диагностика и стадирование

Клиническая картина герминогенных опухолей яичка

У большинства больных первым симптомом заболевания является появление опухолевого образования в яичке. Отсрочка в диагнозе герминогенных опухолей яичка может быть связана с игнорированием симптомов болезни самим пациентом или врачом, который ошибочно принимает опухолевый узел в яичке за эпидидимит (СДМ III: 8), а боль в спине – за проблемы с позвоночником. Поэтому вышеуказанные жалобы у молодых мужчин должны вызывать онкологическую настороженность. У небольшого числа пациентов первичная опухоль, локализуясь внегонадно (забрюшинно или в средостении), манифестирует с соответствующих симптомов.

Около трети больных с внегонадной забрюшинной герминогенной опухолью имеют внутрипротоковую карциному (ВПК) (син. carcinoma in situ, CIS). Еще у трети больных при ультразвуковом исследовании (УЗИ) яичек обнаруживают рубец, свидетельствующий о существовавшей первичной опухоли яичка, которая «сгорела». Это яичко также должно быть удалено. Таким образом, лишь треть таких пациентов имеют настоящую внегонадную герминогенную опухоль (СДМ III: 9). У всех молодых мужчин с опухолевым поражением надключичных, забрюшинных или медиастинальных лимфоузлов необходимо исключить герминогенную опухоль яичка (СДМ III: 8-11).

Повышенные уровни альфа-фетопротеина (АФП) и/или бета-хорионического гонадотропина (ХГ) также свидетельствуют в пользу диагноза герминогенной опухоли яичка. При нормальных уровнях опухолевых маркеров и подозрении на опухоль яичка окончательный диагноз должен быть подтвержден биопсией опухоли. Такие гистологические варианты как низко- или недифференцированный рак или низкодифференцированная аденокарцинома крайне подозрительны в отношении возможной герминогенной опухоли яичка. В этом случае показано выполнение иммуногистохимического исследования со специфическими для герминогенной опухоли маркерами. Окончательно подтвердить либо отвергнуть диагноз позволяет определение характерной для герминогенной опухоли яичка экспрессии изохромосомы i(12p).

Диагностические процедуры при первичной опухоли яичка

При сборе анамнеза делается акцент на следующие факторы риска развития опухоли яичка: наличие в анамнезе опухоли контралатерального яичка (СДМ IIA: 12-14), крипторхизм (даже если он был ранее устранен) (СДМ IIA: 15-17, СДМ IIB: 18,19) и опухоль яичка у родственников первой степени родства, особенно отца или братьев (СДМ IIB: 20-22).

Обязательными диагностическими процедурами (таблица 2) являются пальпация и определение опухолевых маркеров АФП и ХГ (СДМ IIA: 23-29). Важно определять именно бета-субъединицу ХГ, так как определение общего ХГ может иногда давать к ложно-положительный результат. Уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) является важным прогностическим фактором и также должен быть известен до начала терапии. Нейрон-специфическая энолаза (НСЭ) и плацентарная щелочная фосфатаза (ПЩФ) в некоторых случаях также могут давать дополнительную информацию в процессе лечения и последующего наблюдения за больными с распространенной семиномой. Однако это не является обязательным исследованием. Информативность ПЩФ существенно снижается у курильщиков. Рутинное определение других маркеров (например, изоферментов ЛДГ) также не рекомендуется.

При УЗИ мошонки следует использовать датчик 7,5 MHz (EBM IV: 23). Другие диагностические процедуры, такие как магнитно-резонансная томография (МРТ) или позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) не должны применяться рутинно, так как их результаты не влияют на тактику лечения больных.

Таблица 2. Диагностика и стадирование герминогенных опухолей яичка.

Лечение первичной опухоли яичка

Орхофуникулэктомия

Как правило, орхофуникулэктомия является первой лечебной процедурой (СДМ IIB: 30, 31). У больных в тяжелом состоянии, обусловленном метастатическим процессом, а также при высоком уровне АФП или ХГ показано начало химиотерапии по жизненным показаниям без морфологической верификации диагноза. В данной ситуации орхофуникулэктомия выполняется по окончании химиотерапии.

Опухолевые маркеры необходимо определять перед орхофуникулэктомией и после нее (обычно через 7 дней) для оценки времени их полужизни (норма для АФП<7 дней, бета-ХГ<3 дней).

Орхофуникулэктомия выполняется через паховый разрез (СДМ IIA: 32, СДМ IIB: 33, 34). Пораженное опухолью яичко удаляется вместе с семенным кантиком до уровня внутреннего пахового кольца. При нормальном уровне опухолевых маркеров и маленькой опухоли яичка необходимо выполнение срочной интраоперационной биопсии, чтобы определиться с объемом оперативного вмешательства (при доброкачественной опухоли можно ограничиться резекцией яичка) (СДМ IIB: 35, 36).

Таблица 3: Лечение первичной опухоли яичка.

Органосохраняющие вмешательства

Органосохраняющие вмешательства могут служить альтернативой орхофуникулэктомии при небольших опухолях яичка, однако данный подход является экспериментальным, и его применение возможно лишь в рамках научных исследований. В случае же с синхронными билатеральными опухолями яичек, метахронными контралатеральными опухолями или опухолями единственного яичка при нормальном уровне тестостерона органосохраняющие вмешательства являются альтернативой орхофуникулэктомии, что должно обсуждаться с пациентом. Органосохраняющие вмешательства должны выполняться только в центрах, имеющих опыт выполнения таких процедур (СДМ IIB: 37-39). Если в резецированном яичке обнаружена внутрипротоковая карцинома, то рекомендуется проведение адъювантной лучевой терапии на оставшуюся часть яичка, как это делается при внутрипротоковой карциноме единственного яичка (СДМ IIB: 14, 37-40).

Диагностика и лечение внутрипротоковой карциномы (ВПК или carcinoma in situ)

Биопсия яичка у больных с герминогенной опухолью яичка

Внутрипротоковая карцинома является предраковым заболеванием. У пациентов с внутрипротоковой карциномы кумулятивный риск развития герминогенной опухоли яичка в течение 7 лет составляет 70% (СДМ IIB: 41). У 5% больных с герминогенной опухолью яичка в контрлатеральном «здоровом» яичке имеется внутрипротоковая карцинома, обнаруживаемая с помощью открытой биопсии в 99% случаев (таблица 4). В атрофичном яичке (объем <12 мл) в возрасте до 30 лет риск обнаружения внутрипротоковой карциномы составляет >34% (СДМ IIA: 14,40,42; СДМ IIB: 43). Таким образом, у пациентов с высоким риском развития внутрипротоковой карциномы должна обсуждаться биопсия контралатерального яичка (СДМ IIA: 14,40). Данная процедура выполняется одномоментно с орхофуникулэктомией. Биоптат для идентификации внутрипротоковой карциномы необходимо сохранять в растворе Stieve's и Bouin's (не в формалине!) (СДМ IIB: 44,45).

Таблица 4. Частота развития и диагностика внутрипротоковой карциномы в яичке, не пораженном герминогенной опухолью.

Биопсия яичка у больных с внегонадной герминогенной опухолью

Приблизительно у трети больных с внегонадной (забрюшинной) герминогенной опухолью в одном или обоих яичках при биопсии обнаруживается внутрипротоковая карцинома. Риск развития метахронной опухоли яичка у больного с внегонадной герминогенной опухолью в течение последующих 10 лет составляет около 10% и выше при несеминомных опухолях и забрюшинной локализации по сравнению с семиномой (1,4%) либо первичной опухолью средостения (6,2%) (СДМ III: 10). Однако, принимая во внимание то, что все пациенты с внегонадной герминогенной опухолью получают платиносодержащую химиотерапию, значительно снижающую частоту внутрипротоковой карциномы, рутинное выполнение двусторонней биопсии яичек не рекомендуется (таблица 4). Тем не менее, если у больного внегонадной герминогенной опухолью с высоким риском внутрипротоковой карциномы биопсия все же планируется, ее рекомендуется выполнять до начала химиотерапии (СДМ IIA: 23-29, СДМ III: 46,47; СДМ IV: 23). При планировании биопсии после химиотерапии ее следует выполнять не ранее, чем через 6 мес. после завершения лечения (СДМ IIA: 23-29, СДМ III: 46,47; СДМ IV: 23).

Внутрипротоковая карцинома контралатерального яичка или поражение единственного яичка после органосохраняющего лечения

Существуют три основные лечебные опции – орхофуникулэктомия, лучевая терапия и наблюдение – которые должны быть обсуждены с каждым пациентом. Орхофуникулэктомия и лучевая терапия позволяют окончательно вылечить, но ценой потери фертильности. Так как интервал между обнаружением внутрипротоковой карциномы и развитием опухоли яичка обычно долгий, для больных, желающих завести детей, можно предложить наблюдение. При этом необходимо регулярно выполнять УЗИ яичка.

Лучевая терапия в дозе 20Гр (по 2Гр, 5 фракций в неделю) способна уничтожить все фокусы внутрипротоковой карциномы (СДМ III: 48-51). С целью сохранения продукции тестостерона исследовалась возможность снижения суммарной дозы до <20Гр. Не ясно, привело ли это к желаемому результату, однако была отмечена несколько меньшая частота полных эрадикаций внутрипротоковой карциномы (СДМ IIB: 52-54).

После лучевой терапии необходим регулярный мониторинг уровня тестостерона, так как возможно повреждение функции клеток Лейдига (СДМ IIB: 53). Аналогичный мониторинг применим и для пациентов после органосохраняющей операции. Всем больным со сниженным уровнем тестостерона и клиническими признаками дефицита андрогенов должна быть предложена заместительная гормональная терапия.

Таблица 5. Лечение внутрипротоковой карциномы (ВПК) яичка.

Лечение внутрипротоковой карциномы у больных без явной опухоли яичка

Внутрипротоковая карцинома может быть обнаружена случайно при биопсии яичка по поводу неопухолевой патологии (бесплодие или внегонадная герминогенная опухоль). При нормальном контралатеральном яичке орхофуникулэктомия является оптимальной, так как при лучевой терапии возможно повреждение рассеянной радиацией здорового яичка с нарушением фертильности. В частности, это применимо для больных с опухолью яичка, развившемся в атрофичном яичке.

Лечение внутрипротоковой карциномы у больных, которым планируется проведение химиотерапии

Если у больного с внутрипротоковой карциномой планируется проведение химиотерапии, лучевая терапия должна быть отложена из-за высокого риска повреждения клеток Лейдига в результате комбинированного лечения. Более того, химиотерапия устраняет внутрипротоковую карциному у 2/3 таких больных (СДМ IIB: 52; СДМ III: 50,55). Поэтому повторная биопсия должна выполняться не ранее, чем через 6 мес. от завершения химиотерапии. Рекомендуется выполнять биопсию из двух участков, так как количество опухолевых клеток может уменьшиться в результате эффекта химиотерапии и вероятность «пропустить» их будет высока (СДМ IV: 56). Больным с персистирующей внутрипротоковой карциномой после химиотерапии лечение проводится по описанным выше принципам.

Морфологическое исследование герминогенной опухоли яичка

Для морфологического исследования рекомендуется рассечение опухоли продольно. Дополнительно выполняются срезы с семенного канатика. Для полного гистологического исследования опухоли яичка необходимо приготовить один блок с каждого сантиметра опухоли (но не менее трех блоков с опухоли), а также блоки нормальной ткани яичка, прилегающей к опухоли. Следует также взять образцы семенного канатика на уровне резекции и отступя 1 см от яичка. Иммуногистохимическое исследование может включать определение цитокератина (обнаружение несеминомных элементов), плацентарной щелочной фосфатазы (обнаружение внутрипротоковой карциномы), CD31/фактора VIII (визуализация эндотелия сосудов), а также АФП и ХГ. Внутрипротоковая карцинома может быть определена с помощью окраски гематоксилин-эозином, определения плацентарной щелочной фосфатазы.

Опухоль должна быть классифицирована в соответствии с классификацией ВОЗ (57, таблица 6). Категория «анапластическая семинома» в настоящее время не употребляется. В заключении патоморфолога должны быть отражены следующие показатели (таблица 7): локализация и размер опухоли яичка, мультицентричность, распространение опухоли (rete testis, tunica albuginea, tunica vaginalis, придаток, семенной канатик, кожа мошонки), категория рТ в соответствии с классификацией UICC (58), гистологический тип (ВОЗ-ICD-O), наличие или отсутствие внутрипротоковой карциномы, наличие или отсутствие инвазии в кровеносные или лимфатические сосуды (57). Если опухоль яичка представлена несколькими компонентами, то дается их количественное соотношение. Аналогично указывается присутствие клеток синцитиотрофобласта в семиноме и саркоматозные элементы в сперматоцитарной семиноме, как это рекомендовано ВОЗ. Морфологическое заключение крайне важно для правильного планирования лечения. Поэтому настоятельно рекомендуется привлекать для исследования всех гистологических препаратов патоморфолога, имеющего опыт работы с герминогенной опухолью.

Таблица 6. Классификация ВОЗ герминогенных опухолей яичка (7).

Таблица 7. Патоморфологическое заключение по герминогенным опухолям яичка.

Стадирование и определение прогноза

Для определения клинической стадии заболевания у больного с герминогенной опухолью яичка используется классификация UICC по показателям TNM (58). Кроме того, для больных с метастатическим процессом определяется прогноз в соответствии с классификацией IGCCCG (59), которая также введена в классификацию TNM. Для выработки индивидуального плана лечения учитываются классификации TNM и IGCCCG. Последняя включает в себя ряд таких прогностических факторов как гистологическая форма, локализация первичной опухоли, локализация метастазов и уровни АФП, ХГ и ЛДГ. На их основе определяется прогноз пациента – «хороший», «промежуточный» или «неблагоприятный» (таблица 8). Для больных с внегонадными герминогенными опухолями была предложена другая прогностическая модель (11), однако в настоящее время она рутинно не применяется.

Таблица 8. Классификация International Germ Cell Cancer Collaborative Group (59) (IGCCCG).

*ВГН – верхняя граница нормы

Факторы прогноза при начальных стадиях заболевания

Клиническая I стадия семиномы

Не смотря на то, что ни одна классификация не была протестирована в проспективных исследованиях, известно, что размер первичной опухоли яичка (<4 см и >=4 см) и инфильтрация rete testis являются независимыми прогностическими признаками, предсказывающими присутствие оккультных метастазов (СДМ IIB: 60). Эти патоморфологические показатели должны документироваться. Значение двух других показателей - возраст пациента (<34 и >=34 лет) и наличие сосудистой инвазии – остается противоречивым (СДМ IIB: 60-62, СДМ III: 62,63).

Клиническая I стадия несеминомных герминогенных опухолей яичка

Инфильтрация кровеносных или лимфатических сосудов первичной опухолью яичка является важнейшим неблагоприятным прогностическим признаком и поэтому должно быть оценено у всех пациентов (EBM IB: 64, EBM IIA: 65-69, EBM IIB: 70-73, EBM III: 73-80). Без адъювантного лечения у 48% больных с сосудистой инвазией в дальнейшем разовьется метастатический процесс, тогда как при отсутствии вовлечения сосудов – лишь у 14-22% (СДМ IIB: 72). Была показана также значимость пролиферативной активности опухоли яичка наряду с процентным содержанием в ней эмбрионального рака (СДМ IIB: 68,70,72,77, СДМ III: 75,76,78-82). Однако эти признаки не добавляют прогностической информации к сосудистой инвазии.

Несеминомные герминогенные опухоли яичка: патологическая IIA/B стадия (PS)

Если после забрюшинной лимфаденэктомии адъювантная химиотерапия не назначается (СДМ III: 83,84), то в данном случае независимыми прогностическими признаками рецидива заболевания являются размер удаленных забрюшинных лимфоузлов [<2 см (PS IIA) и 2-5 см (PS IIB)] и сосудистая инвазия в первичной опухоли яичка.

Лучевая диагностика

Различные методы лучевой диагностики не сравнивались в проспективных исследованиях III фазы, поэтому имеющиеся результаты сложно оценивать в градации СДМ (85). Компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза с внутривенным и пероральным контрастированием является обязательной процедурой (86-91). КТ органов грудной клетки может не выполняться у больных семиномой яичка при отсутствии поражения забрюшинных лимфоузлов. В оценке состояния легких и средостения КТ является более чувствительным методом, чем обыкновенная рентгенография (90-92). Однако при этом повышается частота ложно-положительных результатов при обнаружении легочных/плевральных узлов <1 см (78,88,90-93). Кроме того, частота ложно-негативных результатов при КТ брюшной полости и малого таза может достигать 30%, что не позволяет надежно дифференцировать между собой клинические I и IIA стадии (87-89,94,95). В заключении лучевой диагностики детально описываются локализация, число и размер лимфоузлов.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) уступает КТ в оценке забрюшинного пространства (87). Магнитно-резонансная томография (МРТ) органов брюшной полости и малого таза не добавляет информации к КТ, и ее применение должно быть ограничено больными с непереносимостью йодсодержащих контрастов (96,97). В настоящее время нет однозначных данных, свидетельствующих о большей чувствительности позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) по сравнению с КТ (98). Поэтому использование ПЭТ с целью стадирования вне рамок научных исследований не рекомендуется (99-104). Радиоизотопная сцинтиграфия костей скелета выполняется у больных с повышенным уровнем щелочной фосфатазы или клинической картиной костных метастазов.

КТ (предпочтительнее МРТ) головного мозга показана при соответствующих симптомах (СДМ IV: 105,106). Вероятность метастатического поражения головного мозга повышается у больных с метастатической болезнью «промежуточного» и «неблагоприятного» прогноза по IGCCCG (59).

Связанные с лечением аспекты фертильности и сохранения спермы

У больных репродуктивного возраста перед началом лечения необходимо оценить их фертильность, что включает в себя определение общего уровня тестостерона, лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов и спермограммы. Пациенты должны быть проинформированы о возможности криопрезервации спермы. В идеале, эта процедура выполняется перед орхофуникулэктомией (СДМ II: 53, СДМ III: 51,107,108, СДМ IV: 109-111). В случае двусторонних опухолей яичка или опухоли одного яичка с внутрипротоковой карциномой в другом и выраженной олиго-, азо- или аспермией может быть полезна экстракция спермы (СДМ IV: 111-116). Однако эта процедура доступна не во всех европейских странах.

Заместительная гормональная терапия

У больных с двусторонней орхофуникулэктомией пожизненно должна проводиться заместительная терапия тестостероном. После односторонней орхофуникулэктомии показанием к назначению препаратов тестостерона является его низкий уровень в сыворотке и соответствующие клинические симптомы (СДМ I-IV: 117).

Контрацепция

Не смотря на то, что нет данных о повышении частоты уродств у детей, рожденных после окончания лечения, рекомендуется надежная контрацепция в процессе терапии и в течение последующего года наблюдения (СДМ III: 118). У больных, желающих завести детей, необходимо контролировать уровни гормонов и показатели спермограммы на протяжении 1-3 лет после завершения лечения.

Лечение больных с I клинической стадией семиномы

Не смотря на отсутствие после орхофуникулэктомии других проявлений болезни по данным КТ, при отсутствии адъювантной терапии у 20% больных в дальнейшем наблюдается метастазирование (СДМ IIB: 60,119,120). При этом длительная выживаемость пациентов с I клинической стадией семиномы составляет практически 100%, что может быть достигнуто тремя подходами: адъювантная лучевая терапия, наблюдение (при рецидиве проводится лучевая терапия или химиотерапия) или адъювантная химиотерапия карбоплатином (СДМ IIB: 121-123). Если первые два варианта давно стали стандартными, то эффективность одного цикла адъювантной химиотерапии карбоплатином была показана лишь в одном проспективном рандомизированном исследовании (СДМ IB: 123a).

Адъювантная лучевая терапия в настоящее время применяется наиболее часто, снижая риск прогрессирования заболевания до 3-4%. Практически все рецидивы локализуются вне полей облучения, в основном в малом тазу (1,7%) или на границе полей (СДМ IB: 124,125, СДМ IIA: 126,127). Лучевая терапия проводится на поддиафрагмальные и парааортальные/паракавальные лимфоузлы (СДМ IB: 124,125, СДМ IIA: 126,127). Верхней и нижней границами облучения являются верхний край Th11 и нижний край L5 соответственно. На стороне пораженного яичка латеральной границей является почечная ножка, а с контралатеральной стороны – поперечные отростки поясничных позвонков. Суммарная доза 20Гр подводится по 2Гр/5 дней в неделю. В недавно завершенном проспективном рандомизированном исследовании Medical Research Council (MRC) была продемонстрирована равная эффективность 20Гр и 30Гр (СДМ IB: 125). Обязательным является применение линейного ускорителя. Расширение полей облучения на ипсилатеральные подвздошные, паховые лимфоузлы и мошонку при опухоли неспустившегося яичка или рТ3/4 опухоли, вероятнее всего, не показано, так как это не улучшает отдаленные результаты лечения (СДМ IIA: 32, СДМ III: 128). Ограничение объемов и доз облучения в программах современной адъювантной лучевой терапии существенно снизило частоту лучевого поражения здорового яичка (СДМIB: 124; СДМ IIB: 129). В настоящее время рассеянная доза радиации на контралатеральное яичко составляет <2Гр, что не требует его экранирования (СДМ IB: 124, СДМ IIB: 129).

Адъювантная лучевая терапия может сопровождаться слабо выраженными острыми реакциями (обычно I – II степени по шкале ВОЗ), главным образом, в виде гастроинтестинальных симптомов (СДМ IIB: 126).Прогрессирование заболевания после лучевой терапии наблюдается у 3-4% пациентов, локализуясь практически всегда вне полей облучения (СДМ IB: 120, СДМ IIA: 126, СДМ IIB: 130,131). Около 80% больных получают адъювантную лучевую терапию напрасно, так как и без лечения у них в дальнейшем не разовьется рецидив. Кроме того, при сравнении с группой наблюдения было выявлено незначительное увеличение риска вторичных опухолей после облучения (СДМ III: 132-134). Однако в настоящее время нет достаточных данных, свидетельствующих об увеличении риска вторичных опухолей при проведении современной лучевой терапии с меньшими дозами и полями облучения. Риск лучевого нарушения фертильности при этом дискутабелен (СДМ III: 51,107).

Динамическое наблюдение за больными после орхофуникулэктомии является альтернативой адъювантной лучевой терапии (СДМ IIA: 126,127, СДМ IIB: 130,131). Обоснованием данного подхода является тот факт, что и без всякого лечения у 80-85% больных не разовьется прогрессирование болезни, и они, таким образом, будут напрасно получать лучевую терапию. По данным ретроспективного метаанализа негативными прогностическими факторами рецидива заболевания у больных, наблюдавшихся после удаления первичной опухоли яичка, были размер опухоли яичка ?4 см и ее инвазия в rete testis (СДМ IIB: 60, СДМ III: 135). 97% всех случаев прогрессирования развивается в забрюшинных или верхних подвздошных лимфоузлах (СДМ IIB: 61,120,136,137) и может иметь место даже через 10 и более лет (СДМ IIB: 61,120, СДМ III: 138). Это диктует необходимость более длительного мониторинга за больными. Лечение больных с рецидивом заболевания обычно является более интенсивным (СДМ IIB: 119, СДМ III: 138). Из-за большего риска рецидива заболевания некоторые пациенты могут испытывать постоянный психологический стресс (СДМ III: 139).

Другой альтернативой является адъювантная химиотерапия в виде одного курса карбоплатином AUC х 7. В большом рандомизированном исследовании MRC/EORTC проведено сравнение эффективности адъювантной лучевой терапии с монотерапией карбоплатином AUC=7. При среднем сроке наблюдения 4 года не было выявлено различий в частоте рецидивов заболевания, времени до прогрессирования и выживаемости (СДМ IB: 123a). Локализация рецидивов была различной в зависимости от типа лечения: в забрюшинном пространстве - чаще в группе карбоплатина, в тазовых лимфоузлах – чаще после лучевой терапии. Преимуществом карбоплатина в сравнении с лучевой терапией была меньшая продолжительность лечения и снижение частоты рака контралатерального яичка (2 и 10 пациентов).

Таким образом, несмотря на различия в частоте развития прогрессирования (3-4% после облучения или химиотерапии карбоплатином в сравнении с 15-20% при наблюдении), длительная общая выживаемость составляет почти 100%. Все три подхода являются в настоящее время стандартными в адъювантной терапии I клинической стадии семиномы (схема 1). Индивидуальный подход возможен на основе факторов риска, приводимых Warde (60), однако такая тактика – адъювантная терапия для группы высокого риска и наблюдение при низком риске – в настоящее время изучается в проспективном рандомизированном исследовании и не может пока быть рекомендована для рутинного применения.

Схема 1. Алгоритм лечения больных семиномой I стадии после орхофуникулэктомии.

Лечение больных семиномой IIA/B клинической стадии

Стандартом лечения IIA/B стадии семиномы является лучевая терапия. При использовании современной техники 6-летняя безрецидивная выживаемость составляет 95% для стадии IIA и 89% для стадии IIB (СДМ IIB: 140). Общая выживаемость при этом близка к 100% (СДМ IIB: 140-142, СДМ III: 142,143). Поля облучения включают в себя парааортальные и ипсилатеральные подвздошные лимфоузлы. Верхней границей поля является верхняя замыкательная пластинка тела Th11, нижней – верхняя граница вертлужной впадины. Во IIA стадии боковые границы облучения соответствуют стандартам I стадии. При IIB стадии латеральные границы определяются индивидуально, отступая от узла на 1,0–1,5 см. Лучевая терапия проводится в режиме стандартного фракционирования (по 2Гр/5 дней в неделю) до суммарной дозы 30Гр при IIA стадии и 36Гр при IIB стадии. Для снижения риска повреждения рассеянной радиацией оставшегося яичка, оно обязательно экранируется. Через 3 мес. после лучевой терапии выполняется КТ брюшной полости и малого таза для оценки эффекта (СДМ IIB: 144, СДМ III: 145-149); данные этого обследования являются также основой для дальнейшего наблюдения. Расширение полей облучения на контралатеральные подвздошные и паховые лимфоузлы не показано, так как нет данных, демонстрирующих преимущества данного подхода (СДМ IIA: 32, СДМ III: 143). Роль конкурентной химиолучевой терапии в настоящее время изучается (СДМ IIB: 142,150) и не может пока применяться вне рамок клинических исследований.

Для пациентов с большими (N2) узлами, а также лиц, отказывающихся от проведения лучевой терапии, альтернативой является проведение 3 курсов химиотерапии стандартной комбинацией ВЕР (блеоцин, этопозид, цисплатин) или 4 курсов комбинацией ЕР (схема 2). Монотерапия карбоплатином даже в дозе AUC х 7 не показана в связи с большей частотой местных и отдаленных рецидивов заболевания (СДМ IIB: 151).

Схема 2. Алгоритм лечения при IIA/B стадии семиномы

Лечение больных несеминомой I клинической стадии

Длительная выживаемость больных несеминомой с I клинической стадией составляет 99% независимо от тактики лечения при условии правильного его проведения (СДМ IIB: 72,152). При наблюдении после орхофуникулэктомии частота рецидивов составляет 27-30% в сроки до 20 лет (EBM IIB: 77,152) (хотя 96% рецидивов реализуется в первые 2 года наблюдения). Метастазирование чаще всего возникает в забрюшинном пространстве (54-78%), реже в легких (13-31%), поражение более чем одного висцерального органа крайне редко (СДМ IIB: 152, СДМ III: 153). Сосудистая инвазия в первичной опухоли яичка является наиболее важным прогностическим признаком. При ее наличии риск метастазирования достигает 48% (СДМ IB: 64, СДМ IIB: 72) в сравнении с 14-22% при ее отсутствии (СДМ IB: 64, СДМ IIA: 66, СДМ IIB: 68,77). Поэтому выбор тактики лечения пациентов с I стадией основывается, прежде всего, на этом признаке (схема 3).

Больные с низким риском рецидива заболевания (без сосудистой инвазии) должны наблюдаться, хотя стандартных рекомендаций по наблюдению пока не существует. При этом подходе 78-86% пациентам после орхофуникулэктомии не потребуется дальнейшее лечение (СДМ IIA: 66, СДМ IIB: 68,77). В случае прогрессирования заболевания назначение химиотерапии приводит к выздоровлению практически 100% больных. Если существуют обстоятельства, мешающие организации наблюдения (отдаленное место жительство, характерологические особенности пациента и др.), то рекомендуется проведение 2 курсов химиотерапии по программе ВЕР. Нерво-сберегающая забрюшинная лимфаденэктомия (НС-ЗЛАЭ) является альтернативой первым двум вариантам при противопоказаниях к их проведению.

Для больных с высоким риском рецидива (наличие сосудистой инвазии) должен быть рассмотрен вопрос о проведении 2 курсов адъювантной химиотерапии по программе ВЕР. При этом подходе длительная безрецидивная и общая выживаемости составляют 97% и >=99% соответственно (СДМ IIB: 72). Недостатком адъювантной химиотерапии в данном случае является то, что половина больных с высоким риском напрасно получат химиотерапию с сопутствующей ей токсичностью (СДМ IB: 154, СДМ IIA: 155, СДМ III: 156,157), а также возможным нарушением фертильности (СДМ IIB: 158, СДМ III: 159) и потенциальным риском развития вторичных опухолей, что имеет место при больших дозах химиопрепаратов (EBM III: 107,132-134). С другой стороны, при наблюдении за пациентами высокого риска часть из них испытывают сильный психологический стресс (СДМ III: 139). Рецидивы могут развиться через много лет, и последующее лечение может быть более интенсивным. Тем не менее, если наблюдение проводится правильно, >98% рецидивов будут относиться к хорошему прогнозу и будут вылечены химиотерапией. Для тех немногих больных, нежелающих подвергаться адъювантной химиотерапии или наблюдению, можно предложить нерво-сберегающую забрюшинную лимфаденэктомию (НС-ЗЛАЭ) (СДМ IIA: 160, СДМ III: 161,162). Однако следует помнить, что около 50% пациентов напрасно подвергнутся операции и связанным с нею побочным эффектам (СДМ IIB: 152), в частности, с 6-8%-ным риском развития ретроградной эякуляции (СДМ IIB: 152, СДМ III: 163,164). Прогрессирование заболевания после НЗ-ЛАЭ наблюдается у ~10% больных, в основном, за счет развития метастазов в легких. Поздние рецидивы редки (СДМ III: 138).

Схема 3: Тактика лечения больных с I стадией несеминомными герминогенными опухолями яичка после орхофуникулэктомии в зависимости от степени риска.

Лечение больных несеминомными герминогенными опухолями яичка с клиническими IIA/B стадиями

При клинических IIA/B стадиях вылечиваются около 98% пациентов. Больные со IIA/B стадиями и повышенными уровнями АФП, ХГ и/или ЛДГ должны получать химиотерапию как при распространенном процессе в соответствии с рекомендациями IGCCCG (59).

Выбор лечения для пациентов с нормальными уровнями опухолевых маркеров и небольшими забрюшинными лимфоузлами (1-2 см), подозрительными в отношении IIA стадии, всегда представляет собой некоторую проблему. Возможно два подхода: первый - ЗЛАЭ с диагностической и лечебной целями, что позволяет сразу же уточнить стадию, и второй - наблюдение с короткими (около 6 нед.) интервалами. Рост узла будет свидетельствовать о присутствии злокачественной опухоли, тогда как уменьшение – о его неопухолевой природе (схема 4).

ЗЛАЭ следует выполнять с применением нерво-сберегающей техники (СДМ III: 165). Однако даже после НС-ЗЛАЭ, в зависимости от опыта хирурга, 5-32% больных теряют антероградную эякуляцию (СДМ IIA: 166, СДМ III: 155,157,159). До 10% пациентов имеют и другие послеоперационные осложнения (СДМ III: 164). После профилактической ЗЛАЭ у 12-13% не обнаруживается поражения забрюшинных лимфоузлов, т.е. имеет место патоморфологическая I стадия (ПС) (СДМ IIA: 166). В случае ПС IIA/B возможно проведение адъювантной химиотерапии или наблюдение (СДМ IB: 167, СДМ IIA: 168, СДМ III: 169,170). После химиотерапии рецидивы развиваются у 0–7% пациентов. При этом подавляющее большинство рецидивов реализуется вне забрюшинного пространства (СДМ IB: 167, СДМ IIA: 166, СДМ III: 161,170). Однако в проведении адъювантной химиотерапии в действительности нуждаются только 30% и 50% больных с ПС IIA и ПС IIB стадиями соответственно (СДМ IB: 167, СДМ IIA: 168, СДМ III: 161,169,170). Вследствие этого назначение химиотерапии всем пациентам с ПС II является неоправданным в 50-70% случаев, и будет сопровождаться острой и, возможно, отсроченной токсичностью (СДМ IB: 154, СДМ IIA: 171, СДМ IIB: 158, СДМ III: 132-134,154,172).

Помочь в стадировании больных с клинической IIA/B стадией (КС) может биопсия увеличенных забрюшинных лимфоузлов под контролем УЗИ. При обнаружении злокачественной опухоли методом выбора является проведение 3 курсов химиотерапии ВЕР.

Альтернативой ЗЛАЭ в лечении пациентов с КС IIA является наблюдение (схема 4). При прогрессировании заболевания без роста уровня АФП или ХГ показано оперативное лечение. При росте АФП или ХГ показано проведение химиотерапии по программе ВЕР в соответствии с прогнозом по IGCCCG (СДМ IIA: 166; СДМ III: 173-175). Ценность ПЭТ в такой ситуации еще не установлена.

Схема 4. Алгоритм лечения больных несеминомой с клинической IIA стадии.

Лечение больных распространенными герминогенными опухолями яичка

Стандартным лечением больных с «хорошим» прогнозом по критериям IGCCCG (59) являются 3 курса химиотерапии по программе ВЕР. При противопоказаниях к применению блеомицина возможно применение 4 курсов ЕР (EBM IA: 59, EBM IB: 176,177, EBM IIA: 178, EBM III: 179). По эффективности 5-дневный «классический» ВЕР (этопозид 100 мг/м2 и цисплатин 20 мг/м2 1-5 дни) равнозначен 3-дневному (этопозид 165 мг/м2 1-3 дни и цисплатин 50 мг/м2 1,2 дни) (EBM IB: 180). Однако 4 курса 3-дневного ВЕР обладают большей отсроченной токсичностью, включая ототоксичность, периферическую нейропатию и синдром Рейно (EBM IB: 181,182, EBM IIA: 178). Поэтому 4 курса «классического» 5-дневного ВЕР остаются стандартным лечением больных с «промежуточным» и «неблагоприятным» прогнозом.

Очередной курс химиотерапии должен начинаться на 22-й день без редукций доз. Отложить его начало можно не более чем на 3 дня при сохраняющейся лихорадке, нейтропении <500/мкл или тромбоцитопении <100.000/мкл к первому дню очередного курса. Обычно не возникает необходимости в профилактическом применении ростовых факторов, в частности гранулоцитарного колониестимулирующего (Г-КСФ). Но если после предыдущего курса имели место серьезное инфекционное осложнение или необходимость в редукции доз из-за нейтропении, показано профилактическое применение Г-КСФ (EBM IIA: 183,184).

В соответствии с классификацией IGCCCG 5-летняя выживаемость больных «промежуточной» группы составляет 80%. Результаты мета анализа поддерживают 4 курса ВЕР как стандартное лечение для этих пациентов (EBM IA: 59, EBM IB: 181). Для поиска более эффективного лечения все пациенты «промежуточного» прогноза должны участвовать в проспективных исследованиях (EBM IV: 185).

Для больных «неблагоприятной» прогностической группы 4 курса ВЕР также являются стандартным лечением. 4 курса VIP (этопозид, ифосфамид и цисплатин) по эффективности равны ВЕР, но обладают большей острой миелотоксичностью и поэтому не могут рекомендоваться в качестве стандартной терапии (EBM IB: 186). В анализе IGCCCG 5-летняя безрецидивная и общая выживаемости составили 41% и 48% соответственно. Для отдельных пациентов, желающих избежать легочной блеоциновой токсичности (из-за уже существующего пневмосклероза или особенностей профессии), альтернативой ВЕР является режим VIP. Больным в исходно неудовлетворительном общем состоянии (статус Карновского <50%), с обширным поражением печени, легких или ЦНС возможно назначение укороченного первого курса химиотерапии (например, 2-3 дня цисплатин/этопозид), а после улучшения состояния проведение лечения в полных дозах.

До сих пор не показано, что высокодозная химиотерапия с поддержкой аутологичными стволовыми клетками в качестве первой линии улучшает выживаемость. Поэтому она не должна применяться вне рамок проспективных клинических исследований (EBM IIB: 187,188, EBM III: 189). Для достижения наилучших результатов лечения при «неблагоприятном» прогнозе пациенты должны переводиться в специализированные центры с немедленным началом терапии (EBM III: 1).

Схема 5. Алгоритм лечения при распространенных герминогенных опухолях яичка

Таблица 9. Режимы химиотерапии, применяемые в лечении герминогенных опухолей яичка

Лечение больных с метастазами в головной мозг

Метастазы в головной мозг имеют место у ~10% всех больных с распространенными герминогенными опухолями яичка (т.е. у 1-2% от всех больных раком яичка). При рецидиве заболевания поражение ЦНС обычно является частью системного прогрессирования и очень редко бывает изолированным после проведенного ранее успешного лечения. Пациенты, у которых метастазы в головной мозг выявлены при первичном обращении, имеют длительную выживаемость в 30-40% случаев. Если же метастазы в головной мозг развиваются в процессе первой линии химиотерапии или как часть системного рецидива, то 5-летняя выживаемость не превышает 2-5%. Наилучший прогноз имеют больные с солитарным метастазом в головной мозг до начала лечения (СДМ III: 105,106). Метастатическая хориокарцинома является прогностически неблагоприятной независимо от программы лечения (неопубликованные результаты GTCSG CNS Working Party) (СДМ III: 105,106,190). Оптимальная последовательность терапии (химиотерапия, лучевая терапия, хирургия) еще окончательно не определена. Проведение химиотерапии обязательно для всех пациентов с поражением ЦНС (EBM III: 190). Недавно выполненный многофакторный анализ, в отличие от предыдущих негативных сообщений (СДМ III: 106), показал, что добавление лучевой терапии на головной мозг к системной химиотерапии улучшает общую выживаемость (СДM III: 191).

Не выяснена также роль облучения головного мозга после достижения полного эффекта в результате одной химиотерапии. Поэтому лучевая терапия должна применяться только в рамках контролируемых клинических исследований в соответствии с процедурами, принятыми при других солидных опухолях, например облучение всего головного мозга (разовая доза не более 2Гр) одновременно с цисплатин-содержащей химиотерапией (СДМ IIB: 192). Остается не ясным, требуется ли хирургически удалять солитарные резидуальные метастазы после химиотерапии (выполнение МРТ обязательно для обнаружения микрометастазов). Решение зависит от распространенности процесса, локализации очага и морфологии первичной опухоли. Тем нее менее, вопрос об оперативном лечении может рассматриваться у отдельных больных с солитарными метастазами в головной мозг.

Мониторинг эффекта терапии и дальнейшее лечение

Прогностическое значение роста уровня опухолевых маркеров в самом начале химиотерапии первой линии, так же как и их замедленное снижение в процессе ее остается неоднозначным (СДМ III: 193). В случае медленного падения уровня маркеров на фоне достигнутого (радиологически оцененного) эффекта или стабилизации показано проведение химиотерапии в полном объеме, т.е. 3-4 курса в зависимости от прогноза IGCCCG (СДМ IIA: 59,194,195). При росте маркеров в процессе химиотерапии, независимо от результатов радиологического исследования, необходимо начало химиотерапии второй линии. Крайне важно определять уровень маркеров перед каждым курсом. В противном случае их рост в начале лечения, обусловленный выходом из распадающихся опухолевых клеток, может быть ошибочно расценен как прогрессирование (схема 5).

При сохраняющихся повышенными на невысоком уровне опухолевых маркерах после четырех курсов ВЕР или VIP показано частое наблюдение. Вся резидуальная опухоль должна быть, по возможности, удалена (СДМ III: 196). Начало химиотерапии возможно лишь в случае однозначного роста уровня маркеров (схема 5).

Мониторинг маркеров обязателен перед каждым курсом терапии. Радиологическая оценка эффекта производится после завершения первой линии химиотерапии. У больных с медленным снижением уровня опухолевых маркеров или клиническими признаками прогрессирования радиологическое обследование проводится раньше. Если прогрессирование опухоли не вызывает сомнения, то необходима ранняя модификация первой линии. Прогрессирование с ростом уровня маркеров на фоне первой линии химиотерапии требует немедленного начала химиотерапии рецидива (СДМ IIB: 188,197). Следует помнить, что пациенты с маркерным прогрессированием на протяжении или в течение 4 недель после завершения цисплатин-содержащей химиотерапии имеют крайне неблагоприятный прогноз (СДМ IIB: 198).

Если на фоне снижающихся опухолевых маркеров отмечается рост метастазов, то, чаще всего, это является проявлением синдрома «растущей зрелой тератомы». В данной ситуации показано завершение всего запланированного объема химиотерапии с последующим удалением резидуальной опухоли. Лишь в случае быстрого роста опухоли возможно немедленное выполнение операции до завершения индукционной химиотерапии (СДМ IV).

После окончания химиотерапии первой линии удаление остаточной опухоли показано также пациентам с сохраняющимися повышенными на невысоком уровне опухолевыми маркерами. Химиотерапия рецидива необходима при росте уровня маркеров после первой линии терапии (СДМ III: 182).

Удаление резидуальной опухоли

Семинома

У больных семиномой резидуальная опухоль после химио- или лучевой терапии не требует удаления независимо от размеров. При этом необходимы частые обследования с определением маркеров (СДМ IIB: 200; СДМ III: 201-204). Положительные результаты ПЭТ, выполненной по прошествии 4 и более недель после завершения химиолучевой терапии, у пациентов с остаточными очагами >3 см являются надежным признаком наличия жизнеспособной опухоли (СДМ IIB: 205, 206). При росте резидуальной опухоли после первой линии химиотерапии показано морфологическое подтверждение диагноза семиномы с последующим началом химиотерапии второй линии (СДМ III: 207, СДМ IV: 208).

Несеминомные герминогенные опухоли яичка

Больные, достигшие полного эффекта (нормальные уровни опухолевых маркеров и остаточные метастазы <=1 см) по завершении химиотерапии, в оперативном лечении не нуждаются (СДМ IIB: 209, 210, СДМ III: 211). Если же маркеры нормализовались, и размеры резидуальной опухоли превышают 1 см, то последняя должна быть оперативно удалена (СДМ IIA: 221,222, СДМ IIB: 223, СДМ III: 211,224,225). Морфологически в резецированной опухоли приблизительно в 35%, 50% и 15% случаях обнаруживается соответственно некроз, зрелая тератома и злокачественная опухоль. После химиотерапии рецидива шанс обнаружения злокачественной опухоли повышается. По возможности удаляются все остающиеся проявления болезни. У больных с поражением нескольких анатомических областей вопрос об объеме оперативного вмешательства решается индивидуально (СДМ III: 196). При этом учитываются число и локализация очагов, риск рецидива и качество жизни (СДМ IIA: 222, СДМ III: 215). Возможность удаления очагов вне забрюшинного пространства и легких рассматривается индивидуально с учетом того, что различия в морфологии очагов из разных анатомических областей имеют место у 35-50% пациентов (EBM III: 217,226). Если в резецированной на первом этапе резидуальной опухоли обнаруживается лишь некроз, то возможно как наблюдение за остающимися проявлениями болезни, так и их удаление. Вследствие высокой частоты осложнений такие вмешательства должны выполняться только в специализированных центрах.

Постхимиотерапевтическая лапароскопическая ЗЛАЭ остается исследовательской и не должна применяться вне рамок клинических исследований (СДМ III: 227-229).

Консолидирующая химиотерапия после циторедуктивных вмешательств

При наличии в удаленной резидуальной опухоли лишь некроза или зрелой тератомы дальнейшее лечение не показано. При обнаружении злокачественной опухоли или незрелой тератомы роль консолидирующей химиотерапии окончательно не определена. Ретроспективный анализ показал, что ее проведение улучшает лишь безрецидивную выживаемость. Поэтому в таких случаях вполне оправданной является тактика наблюдения (СДМ III: 230). Пациенты «хорошей» прогностической группы по IGCCCG в случае радикального удаления резидуальной опухоли при содержании <10% злокачественных клеток имеют благоприятный прогноз независимо от проведения адъювантной химиотерапии. В случае сомнительной радикальности вмешательства или при наличии >10% злокачественных клеток возможно проведение консолидирующей химиотерапии (2 курса индукционной или альтернативной химиотерапии – 2 ЕР или 2 VIP соответственно).

У больных с резецированной жизнеспособной опухолью после второй или третьей линий химиотерапии прогноз значительно хуже. Адъювантная химиотерапия не улучшает выживаемость у таких больных и поэтому не показана (СДМ III: 218,224).

Химиотерапия рецидивов

Прогностическими факторами при рецидиве/прогрессировании заболевания являются локализация и морфология первичной опухоли, эффект первой линии терапии, продолжительность времени до прогрессирования и уровни АФП и ХГ на момент рецидива (СДМ IIB: 198, СДМ III: 193).

Семинома

При рецидиве заболевания после лучевой терапии тактика и прогноз не отличаются от исходно диссеминированных случаев. Применение химиотерапии на основе цисплатина излечивает >90% таких пациентов (схема 1). Если же рецидив заболевания развился у больных, получавших ВЕР, то проведение цисплатин-содержащей химиотерапии второй линии приводит к длительной выживаемости у <=50% больных (СДМ IIB: 231). Режимами выбора в данной ситуации являются 4 курса PEI или VIP (этопозид, ифосфамид и цисплатин), VeIP (винбластин, ифосфамид и цисплатин) или TIP (паклитаксел, ифосфамид и цисплатин) (СДМ IIB: 232). По-видимому, все эти режимы обладают схожей эффективностью (СДМ IIB: 233,234). Неизвестно также, обладает ли высокодозная химиотерапия преимуществом перед стандартной (СДМ IIB: 235). Поэтому пациенты с рецидивами семиномы должны получать лечение в специализированных центрах, участвуя в проспективных рандомизированных исследованиях.

Несеминомные опухоли яичка

Больные с рецидивом заболевания после одной орхофуникулэктомии имеют длительную выживаемость >90% и должны получать химиотерапию на основе цисплатина, как это принято при распространенных несеминомных герминогенных опухолях яичка. При рецидиве заболевания после первой линии химиотерапии показано проведение 4 курсов по программе PEI (VIP), VeIP или TIP. Режим TIP представляется перспективным, так как паклитаксел показал активность как в монотерапии, так и в комбинации с ифосфамидом и цисплатином (СДМ IIB: 232). Химиотерапия рецидива в стандартных дозах излечивает 15-40% пациентов в зависимости от факторов риска (СДМ IIB: 198,233, СДМ III: 193). Ни один из режимов не показал своего явного преимущества над другим (СДМ IIB: 233,234). Применение в комбинации более трех препаратов усиливает токсичность без улучшения отдаленных результатов лечения (СДМ IIB: 234,236).

В силу присутствия неблагоприятных прогностических факторов результаты химиотерапии второй линии, в целом, остаются неудовлетворительными (СДМ IIB 198, СДМ III: 193). В исследованиях II фазы показано улучшение выживаемости на 10% при использовании высокодозной химиотерапии (ВДХ) (СДМ IIB: 235). Однако в большом рандомизированном исследовании ВДХ не улучшила выживаемость в сравнении со стандартной химиотерапией (СДМ IB: 237). Поэтому все пациенты с рецидивами должны включаться в текущие многоцентровые исследования и получать терапию в специализированных центрах. В качестве третьей линии химиотерапии возможно применение следующих режимов химиотерапии: паклитаксел-гемцитабин, гемцитабин-оксалиплатин или паклитаксел-гемцитабин-цисплатин, желательно в рамках клинических исследований.

Хирургия рецидивов

Резидуальная опухоль после химиотерапии рецидива должна быть резецирована в течение 4-6 недель после нормализации маркеров или персистенции маркеров на невысоком уровне. Лишь при прогрессировании заболевания после химиотерапии рецидива и отсутствии других вариантов лекарственной терапии возможна попытка оперативного лечения при условии возможности безопасного радикального удаления всех проявлений болезни. Этот подход позволяет достичь длительной выживаемости у 25% больных (СДМ III: 198,238-243), в частности при поздних рецидивах, умеренно повышенном уровне АФП и локализованной (в основном, забрюшинной) опухоли. При быстром прогрессировании болезни со стремительно растущим уровнем ХГ хирургия рецидива бессмысленна.

Поздние рецидивы (>=2 лет после окончания первой линии терапии)

При технической возможности пациенты с поздним рецидивом и отрицательными опухолевыми маркерами должны подвергаться оперативному лечению с целью радикального удаления зрелой тератомы или вторичной негерминогенной опухоли. Так как чувствительность поздних рецидивов к химиотерапии мала, при небольших и резектабельных очагах даже в случае повышенных маркеров показано выполнение операции (EBM III: 138,244).

Если же выполнение радикального вмешательства невозможно, выполняется биопсия, по результатам которой начинается химиотерапии рецидива. При ответе опухоли на химиотерапию всегда должен быть рассмотрен вопрос о повторной циторедуктивной операции.

При исчерпанности возможностей химиотерапии при нерезектабельной, но локализованной опухоли возможно назначение лучевой терапии.

Наблюдение

Наблюдение больных с герминогенными опухолями яичка включает в себя регулярные клинические осмотры, контроль опухолевых маркеров и лучевые диагностические исследования. Врачи и пациенты должны всегда помнить о возможности развития опухоли контралатерального яичка. Если больной не получал химиотерапию, то этот риск составляет до 5%, тогда как ее проведение снижает его до 1-3%. Если при биопсии контралатерального яичка была выявлена внутрипротоковая карцинома, то без лечения вероятность развития герминогенной опухоли в течение 7 лет достигает 70% (СДМ IIB: 41). Все повторные опухоли яичка должны выявляться на ранней стадии путем регулярного контроля, в том числе и самим пациентом. Следует помнить, что после химиотерапии при УЗИ контралатерального яичка довольно часто обнаруживаются микрокальцинаты, что не должно рассматриваться как патология. Необходимо также регулярно определять уровни тестостерона, ЛГ и ФСГ.

Риски рецидива и прогрессирования заболевания у больных герминогенной опухолью яичка сильно варьируют в зависимости от стадии и варианта лечения. Этим должна определяться интенсивность наблюдения. До сих пор нет достаточной информации об оптимальной стратегии наблюдения. Этот вопрос изучается в текущих исследованиях, результаты которых ожидаются. Поэтому конкретные рекомендации по организации наблюдения за больными с герминогенными опухолями яичка после лечения в настоящее время отсутствуют.

Литература (с указанием степени научной доказательности)

1. Collette L, Sylvester RJ, Stenning SP, Fossa SD, Mead GM, de Wit R, de Mulder PHM, Neymark N, Lallemand E, Kaye SB. Impact of the treating institution on survival of patients with „poor-prognosis“ metastatic nonseminoma. European Organization for Research and Treatment of Cancer Genito-Urinary Tract Cancer Collaborative Group and the Medical Research Council Testicular Cancer Working Party. J Natl Cancer Inst 1999;91: 839-846. EBM III
2. US Department of Human Health Services. Agency for Health Care Policy and Research. Acute pain management: operative or medical procedures and trauma. Rockville (MD): The Agency; 1993. Clinical Practice Guideline No.1. AHCPR Publication No. 92-0023. p. 107
3. Woolf SH. Practice guidelines, a new reality in medicine II. Methods of developing guidelines. Arch Intern Med 1992;152:946-952
4. Krege S, Schmoll H-J, Souchon R. Interdisciplinary consensus on diagnosis and treatment of testicular germ cell tumors: result of an update conference on evidence-based medicine (EBM). Eur Urol 2001;40:372-391
5. Deutsche Krebsgesellschaft: Leitlinie zur Diagnostik und Therapie von Hodentumoren auf Grundlage evidenzbasierter Medizin (EBM) (Guidelines on diagnostics and treatment of testicular germ cell tumors based on evidence based medicine (EBM)). Souchon R, Schmoll HJ, Krege S for the German Testicular Cancer Study Group (eds.). Qualitatssicherung in der Onkologie. 1st ed. Munchen; Bern; Wien; New York, Zuckschwerdt, 2002
6. Laguna MP, Pizzocaro G, Klepp O, Algaba F, Kisbenedek L, Leiva O for the EAU Working Group on Oncological Urology. EAU guidelines on testicular cancer. Eur Urol 2001;40:102-110
7. The Royal College of Radiologist’ Clinical Oncology Network in partnership with Scottish Intercollegiate Network 2000: Guidelines on the management of adult testicular germ cell tumours. Clin Oncol 2000; 12:S173-S210
8. Bokemeyer C, Droz JP, Horwich A, Gerl A, Fossa SD, Beyer J, Pont J, Schmoll HJ, Kanz L, Einhorn L, Nichols CR, Hartmann JT. Extragonadal seminoma: an international multicenter analysis of prognostic factors and long term treatment outcome. Cancer 2001;91:1394-1401. EBM III
9. Scholz M, Zehender M, Thalmann GN, et al. Extragonadal retroperitoneal germ cell tumor: evidence of origin in the testis. Ann Oncol 2002;13:121-124. EBM III
10. Hartmann JT, Fossa SD, Nichols CR, Droz JP, Horwich A, Gerl A, Beyer J, Pont J, Fizazi K, Hecker H, Kanz L, Einhorn L, Bokemeyer C. Incidence of metachronous testicular cancer in patients with extragonadal germ cell tumors. J Natl Cancer Inst 2001;93:1733-1738. EBM III
11. Hartmann JT, Nichols CR, Droz JP, Horwich A, Gerl A, Fossa SD, Beyer J, Pont J, Kanz L, Einhorn L, Bokemeyer C. Prognostic variables for response and outcome in patients with extragonadal germ-cell tumors. Ann Oncol 2002;13:1017-1028. EBM III
12. Dieckmann KP, Loy V, Buttner P. Prevalence of bilateral testicular germ cell tumors and early detection based on contralateral testicular intra-epithelial neoplasia. Brit J Urol 1993;71:340-345. EBM IIA
13. Osterlind A, Berthelsen JG, Abildgaard N, Hansen SO, Hjalgrim H, Johansen B, Munck-Hansen J, Rasmussen LH. Risk of bilateral testicular germ cell tumors in Denmark: 1960 - 1984. J Natl Cancer Inst 1991;83:1391-1395. EBM IIA
14. von der Maase H, Rorth M, Walbom-Jorgensen S, Christophersen IS, Hald T, Jacobsen GK, Berthelsen JG, Skakkebaek NE. Carcinoma in situ of contralateral testis in patients with testicular germ cell cancer: study of 27 cases in 500 patients. Br Med J (Clin Res Ed) 1986;293:1398-1401. EBM IIA
15. Moller H, Prener A, Skakkebaek NE. Testicular cancer, cryptorchidism, inguinal hernia, testicular atrophy and genital malformations: case-control studies in Denmark. Cancer Causes Control 1996;7:264-274. EBM IIA
16. Prener A, Hsieh CC, Engholm G, Christophersen IS, Hald T, Jacobsen GK, Berthelsen JG, Skakkebaek NE. Birth order and risk of testicular cancer. Cancer Causes Control 1992;3:265-272. EBM IIA
17. Tollerud DJ, Blattner WA, Fraser MC, Brown LM, Pottern L, Shapiro E, Kirkemo A, Shawker TH, Javadpour N, O'Connell K, et al. Familial testicular cancer and urogenital developmental anomalies. Cancer 1985;55:1849-1854. EBM IIA
18. Pinczowski D, McLaughlin JK, Lackgren G, Adami HO, Persson I. Occurrence of testicular cancer in patients operated on for cryptorchidism and inguinal hernia. J Urol 1991;146:1291-1294. EBM IIB
19. Swerdlow AJ, De Stavola BL, Swanwick MA, Mangtani P, Maconochie NE. Risk factor for testicular cancer: a case control study in twins. Br J Cancer 1999;80:1098-1102. EBM IIB
20. Dieckmann KP, Pichlmeier U. The prevalence of familial testicular cancer. Cancer 1997;80:1954-1960. EBM IIB
21. Forman D, Oliver RTD, Marsh SGE, et al. Familial testicular cancer: a report of the UK family register, estimation of risk and an HLA class 1 sib-pair analysis. Brit J Cancer 1992;65:255-262. EBM IIB
22. Westergaard T, Olsen JH, Frisch M, Kroman N, Nielsen JW, Melbye M. Cancer risk in fathers and brothers of testicular cancer patients in Denmark. A population based study. Int J Cancer 1996;66:627-631. EBM IIB
23. Nichols CR. Testicular cancer. Curr Probl Cancer 1998;22:187-274. EBM IV
24. Bassetto MA, Pasini F, Franceschi T, et al. Extragonadal germ cell tumour: a clinical study. Anticancer Res 1995;15:2751-2754. EBM IIA
25. Casella R, Rochlitz C, Sauter G, et al. “Burned out“ testicular tumour: a rare form of germ cell neoplasias. Schweiz Med Wochenschr 1999;129:235-240. EBM IIA
26. de Takats PG, Jones SR, Penn R, et al. Alpha-foetoprotein heterogeneity: what is its value in managing patients with germ cell tumours? Clin Oncol (R Coll Radiol) 1996;8:323-326. EBM IIA
27. Dueland S, Stenwig AE, Heilo A, et al. Treatment and outcome of patients with extragonadal germ cell tumours - the Norwegian Radium Hospital‘s experience 1979-94. Br J Cancer 1998;77:329-335. EBM IIA
28. Hartmann M, Pottek T, Bussar-Maatz R, et al. Elevated human chorionic gonadotropin concentrations in the testicular vein and in peripheral venous blood in seminoma patients. An analysis of various parameters. Eur Urol 1997;31:408-413. EBM IIA
29. van de Gaer P, Verstraete H, De Wever I, et al. Oyen R. Primary retroperitoneal extragonadal germ cell tumour. J Belge Radiol 1998;81:221-222. EBM IIA
30. Leibovitch I, Little JS, Foster RS, et al. Delayed orchiectomy after chemotherapy for metastatic nonseminomatous germ cell tumors. J Urol 1996;155:952-954. EBM IIB
31. Simmonds PD, Mead GM, Lee AHS, et al. Orchiectomy after chemotherapy in patients with metastatic testicular cancer. Cancer 1995;75:1018-1024. EBM IIB
32. Capelouto CC, Clark PE, Ransil BJ, et al. A review of scrotal violation in testicular cancer: Is adjuvant local therapy necessary? J Urol 1995;153:981-985. EBM IIA
33. Harding M, Paul J, Kaye SB. Does delayed diagnosis or scrotal incision affect outcome for men with nonseminomatous germ cell tumors? Brit J Urol 1995;76:491-494. EBM IIB
34. Leibovitch I, Baniel J, Foster RS, et al. The clinical implications of procedural deviations during orchiectomy for nonseminomatous testis cancer. J Urol 1995;154:935-939. EBM IIB
35. Robertson GS. Radical orchiectomy and benign testicular conditions. Br J Surg 1995;82:342-345. EBM IIB
36. Elert A, Olbert P, Hegele A, et al. Accuracy of frozen section examination of testicular tumors of uncertain origin. Eur Urol 2002;41:290-293. EBM IIB
37. Heidenreich A, Weissbach L, Holtl W, Albers P, Kliesch S, Kohrmann KU, Dieckmann KP; German Testicular Cancer Study Group. Organ sparing surgery for malignant germ cell tumor of the testis. J Urol 2001;166:2161-2165. EBM IIB
38. Heidenreich A, Holtl W, Albrecht W, et al. Testis-preserving surgery in bilateral testicular germ cell tumours. Brit J Urol 1997;79:253-257. EBM IIB
39. Weissbach L. Organ preserving surgery of malignant germ cell tumors. J Urol 1995;153:90-93. EBM IIB
40. Dieckmann KP, Loy V. Prevalence of contralateral testicular intraepithelial neoplasia in patients with testicular germ cell neoplasms. J Clin Oncol 1996;14:3126-3132. EBM IIA+IIB
41. Skakkebaek NE, Berthelsen JG, Muller J. Carcinoma in situ of the undescended testis. Urol Clin North Am 1982;9:377-385. EBM IIB
42. Harland SJ, Cook PA, Fossa SD, et al. Intratubular germ cell neoplasia of the contralateral testis in testicular cancer: defining a high risk group. J Urol 1998;160:1353-1357. EBM IIA
43. Kliesch S, Thomaidis T, Schutte G, et al. Update on the diagnosic safety for detection of testicular intraepithelial neoplasia (TIN). APMIS 2003;111:70-75. EBM IIB
44. Giwercman A, Cantell L, Marks A. Placental-alkaline phosphatase as a marker of carcinoma-in-situ of the testis. Comparison with monoclonal antibodies M2A and 43-9F. APMIS 1991;99:586-594. EBM IIB
45. Giwercman A, Andrews PW, Jorgensen P, et al. Immunohistochemical expression of embryonal marker TRA-1-60 in carcinoma in situ and germ cell tumors of the testis. Cancer 1993;72:1308-1314. EBM IIB
46. Daugaard G, Rorth M, von der Maase H, Skakkeb?k NE. Management of extragonadal germ cell tumors and the significance of bilateral testicular biopsies. Ann Oncol 1992;3:283-289. EBM III
47. Fossa SD, Aass N, Heilo A et al. Testicular carcinoma in situ in patients with extragonadal germ-cell tumours: the clinical role of pre-treatment biopsy. Ann Oncol 2003;14:1412-1418. EBM III
48. Heidenreich A, Vorreuther R, Neubauer S, et al. Paternity in patients with bilateral testicular germ cell tumors. Eur Urol 1997;31:246-248. EBM IV
49. Dieckmann KP, Besserer A, Loy V. Low-dose radiation therapy for testicular intraepithelial neoplasia. J Cancer Res Clin Oncol 1993;119:355-359. EBM III
50. Dieckmann KP, Loy V. The value of the biopsy of the contralateral testis in patients with testicular germ cell cancer: the recent German experience. APMIS 1998;106:13-20. EBM IIB+III
51. Petersen PM, Giwercman A, Skakkebaek NE, Rorth M. Gonadal function in men with testicular cancer. Semin Oncol 1998;25:224-233. EBM III
52. Christensen TB, Daugaard G, Geertsen PF, et al. Effect of chemotherapy on carcinoma in situ of the testis. Ann Oncol 1998;9:657-660. EBM IIB
53. Petersen PM, Giwercman A, Daugaard G, Rorth M, Petersen JH, Skakkeaek NE, Hansen SW, von der Maase H. Effect of graded testicular doses of radiotherapy in patients treated for carcinoma-in-situ in the testis. J Clin Oncol 2002;20:1537-1543. EBM IIB
54. Classen J, Dieckmann KP, Bamberg M, Souchon R, Kliesch S, Kuehn M, Loy V. Radiotherapy with 16 Gy may fail to eradicate testicular intraepithelial neoplasia (TIN): preliminary communication of a dose-reduction trial of the German Testicular Cancer Study Group. Br J Cancer 2003;88:828-831. EBM IIB
55. von Ostau C, Krege S, Hartmann M, Rubben H. Metachronous contralateral germ cell tumor 7 years after management of testicular intraepithelial neoplasia by chemotherapy and multiple control biopsies. Scand J Urol Nephrol 2001;35:430-431. EBM III
56. Classen J, Dieckmann KP. Radiotherapy of carcinoma in situ of the testis. J Clin Oncol 2002;20:3559-3560. EBM IV
57. Mostofi FK, Sesterhenn IA. Histological typing of testis tumours. WHO International Histological Classification of Tumours, 2nd ed. Berlin-Heidelberg-New York-Tokyo: Springer, 1998
58. Sobin LH, Wittekind Ch (eds.). UICC: TNM classification of malignant tumours. Sixth edition 2002. New York, USA, Wiley-Liss, Inc.
59. International Germ Cell Cancer Collaborative Group (IGCCCG). The International Germ Cell Consensus Classification: A prognostic factor based staging system for metastatic germ cell cancer. J Clin Oncol 1997;15:594-603. EBM IA/IIA/IIB/III
60. Warde P, Specht L, Horwich A, Oliver T, Panzarella T, Gospodarowicz M, von der Maase H. Prognostic factors for relapse in stage I seminoma managed by surveillance. J Clin Oncol 2002;20:4448-4452 EBM IIB
61. Warde P, Gospodarowicz MK, Banerjee D, et al. Prognostic factors for relapse in stage I testicular seminoma treated with surveillance. J Urol 1997;157:1705-1710. EBM IIBA
62. Weissbach L, Bussar-Maatz R, Lohrs U, et al. Prognostic factors in seminomas with special respect to HCG: results of a prospective multicenter study. Eur Urol 1999;36:601-608. EBM IIA+III
63. Horwich A, Alsanjari N, A’Hearn R, et al. Surveillance following orchiectomy for stage I testicular seminoma. Br J Cancer 1992;65:775-778. EBM III
64. Albers P, Siener R, Kliesch S, Weissbach L, Krege S, Sparwasser C, Schulze H, Heidenreich A, de Riese W, Loy V, Bierhoff E, Wittekind C, Fimmers R, Hartmann M: Risk factors for relapse in clinical stage I nonseminomatous testicular germ cell tumors: results of the German Testicular Cancer Study Group trial. J Clin Oncol 2003;21:1505-1512. EBM IB
65. Bohlen D, Borner M, Sonntag RW, et al. Longterm results following adjuvant chemotherapy in patients with clinical stage I testicular nonseminomatous malignant germ cell tumors with high risk factors. J Urol 1999;161:1148-1152. EBM IIA
66. Klepp O, Dahl O, Flodgren P, et al. Risk-adapted treatment of clinical stage I non-seminoma testis cancer. Eur J Cancer 1997;33:1038-1044. EBM IIA
67. Kratzik Ch, Holtl W, Albrecht W, et al. Risk adapted management for NSGCT stage 1 - long-term results of a multicenter study. J Urol 1996;157:547A. EBM IIA
68. Ondrus D, Matoska J, Belan V, et al. Prognostic factors in clinical stage I nonseminomatous germ cell testicular tumors: rationale for different risk-adapted treatment. Eur Urol 1998;33:562-566. EBM IIA+IIB
69. Pont J, Holtl W, Kosak D, et al. Risk-adapted treatment choice in stage I nonseminomatous testicular germ cell cancer by regarding vascular invasion in the primary tumor: a prospective trial. J Clin Oncol 1990;8:16-19. EBM IIA
70. Albers P, Ulbright TM, Albers J, et al. Tumor proliferative activity is predictive of pathological stage in clinical stage A non-seminomatous testicular germ cell tumors. J Urol 1996;155:579-586. EBM IIB
71. Madej G, Pawinski A. Risk-related adjuvant chemotherapy for stage I non-seminoma of the testis. Clin Oncol 1991;3:270-272. EBM IIB
72. Read G, Stenning SP, Cullen MH, et al. Medical Research Council prospective study of surveillance for stage I testicular teratoma. Medical Research Council Testicular Tumors Working Party. J Clin Oncol 1992;10:1762-1768. EBM IIB
73. Sogani PC, Perrotti M, Herr HW, et al. Clinical stage I testis cancer: longterm outcome of patients on surveillance. J Urol 1998;159:855-858. EBM IIB+III
74. White PM, Howard GC, Best JJ, et al. The role of computed tomographic examination of the pelvis in the management of testicular germ cell tumours. Clin Radiol 1997;52:124-129. EBM IIB
75. Moul JW, McCarthy WF, Fernandez EB, et al. Percentage of embryonal carcinoma and vascular invasion predict pathologic stage in clinical stage I non-seminomatous testicular cancer. Cancer Res 1994;54:1-3. EBM III
76. Alexandre J, Fizazi K, Mahe C, et al. Stage I non-seminomatous germ-cell tumours of the testis: identification of a subgroup of patients with a very low risk of relapse. Eur J Cancer 2001;37:576-582
77. Heidenreich A, Schenkman NS, Sesterhenn IA, et al. Immunohistochemical expression of Ki-67 to predict lymph node involvement in clinical stage I nonseminomatous germ cell tumors. J Urol 1997;158:620-625. EBM IIB
78. Heidenreich A, Sesterhenn IA, Mostofi FK, et al. Prognostic factors that identify patients with clinical stage I nonseminomatous germ cell tumors at low risk and high risk for metastasis. Cancer 1998;83:1002-1011. EBM III
79. Albers P, Bierhoff E, Neu D, et al. MIB-1 immunohistochemistry predicts patients at low risk of metastasis in clinical stage I non-seminomatous testicular germ cell tumors. Cancer 1997;79:1710-1716. EBM III
80. de Riese WT, Albers P, Walker EB, et al. Predictive parameters of biologic behavior of early stage nonseminomatous testicular germ cell tumors. Cancer 1994;74:1335-1341. EBM III
81. Nicolai N, Pizzocaro G. A surveillance study of clinical stage I nonseminomatous germ cell tumors of the testis: a 10-year follow up. J Urol 1995;154:1045-1049. EBM III
80. Sweeney CJ, Hermans BP, Heilman DK, et al. Results and outcome of retroperitoneal lymph node dissection for clinical stage I embryonal carcinoma-predominant testis cancer. J Clin Oncol 2000;18:358-362. EBM III
83. Javadpour N, Canning DA, O?Connell KJ, et al. Predictors of recurrent clinical stage I nonseminomatous testicular cancer. A prospective clinicopathologic study. Urology 1986;27:508-511. EBM III
84. Sesterhenn IA, Weiss RB, Mostofi FK, et al. Prognosis and other clinical correlates of pathologic review in stage I and II testicular carcinoma: a report from the Testicular Cancer Intergroup Study. J Clin Oncol 1992;10:69-78. EBM III
85. Lijmer JG, Mol BW, Heisterkamp S, et al. Empirical evidence of design-related bias in studies of diagnostic tests. JAMA 1999;282:1061-1066
86. Gospodarowicz MK, Sturgeon JFG, Jewett MAS. Early stage and advanced seminoma: role of radiation therapy, surgery, and chemotherapy. Semin Oncol 1998;25:160-173
87. Krug B, Heidenreich A, Dietlein M, et al. Lymphknotenstaging maligner testikularer Keimzelltumoren. Fortschr Rontgenstr 1999;171:87-94
88. Lashley D, Lowe B. A rational approach to managing stage I nonseminomatous germ cell cancer. Urol Clin North Am 1998;25:405-423
89. Leibovitch I, Foster RS, Kopecky KK, et al. Identification of clinical stage A nonseminomatous testis cancer patients at extremely low risk for metastatic disease: A combined approach using quantitive immunohistochemical, histopathologic, and radiologic assessment. J Clin Oncol 1998;16:261-268
90. White PM, Howard GC, Best JJ, et al. The role of computed tomographic examination of the pelvis in the management of testicular germ cell tumours. Clin Radiol 1997;52:124-129. EBM IIB
91. White PM, Adamson DJA, Howard GCW, et al. Imaging of the thorax in the management of germ cell testicular tumours. Clin Radiol 1999;54:207-211. EBM IIB+III
92. Meyer CA, Conces DJ. Imaging of intrathoracic metastases of nonseminomatous germ cell tumors. Chest Surg Clin N Am 2002;12:717-738
93. See WA, Hoxie L. Chest staging in testis cancer patients: imaging modality selection based upon risk assessment as determined by abdominal computerized tomography scan results. J Urol 1993;150:874-878
94. Leibovitch I, Foster RS, Kopecky KK, et al. Improved accuracy of computerized tomography based clinical staging in low stage nonseminomatous germ cell tumor using size criteria of retroperitoneal lymph nodes. J Urol 1995;154:1759-1763
95. McLeod DG, Weiss RB, Stablein DM, et al. Testicular Cancer Intergroup Study: Staging relationships and outcome in early stage testicular cancer: A report from the Testicular Cancer Intergroup Study. J Urol 1991;145:1178-1183
96. Bellin M, Roy C, Kinkel K, Thoumas D, et al. Lymph node metastases: Safety and effectiveness of MR imaging with ultrasmall superparamagnetic iron oxide particles - initial clinical experience. Radiology 1998;207:799-808
97. Hogeboom WR, Hoekstra HJ, Mooyart EL, et al. Magnetic resonance imaging of retroperitoneal lymph node metastases of non-seminomatous germ cell tumors of the testis. Eur J Surg Oncol 1993;19:429-437
98. Lassen U, Daugaard G, Eigtved A, et al. Wholebody positron emission tomography (PET) with FDG in patients with stage I non-seminomatous germ cell tumours (NSGCT). Eur J Nucl Med Imaging 2003;30:396-402
99. Albers P, Bender H, Yilmaz H, et al. Positron emission tomography in the clinical staging of patients with stage I and II germ cell tumors. Urology 1999;53:808-811
100. Cremerius U, Wildberger JE, Borchers H, et al. Does positron emission tomography using 18-fluoro-2-deoxyglucose improve clinical staging of testicular cancer? - Results of a study of 50 patients. Urology 1999;54:900-904
101. Hoh CK, Seltzer MA, Franklin J, et al. Positron emissions tomography in urological oncology. J Urol 1998;159:347-356
102. Weber WA, Avril N, Schwaiger M. Relevance of positron emission tomography (PET) in oncology. Strahlenther Onkol 1999;175:356-376
103. Tsatalpas P, Beuthien-Baumann B, Kropp J, Manseck A, Tiepolt C, Hakenberg OW, Burchert W, Franke WG, Wirth MP. Diagnostic value of 18F-FDG positron emission tomography for detection and treatment control of malignant germ cell tumors. Urol Int 2002;68:157-163
104. Spermon JR, De Geus-Oei LF, Kiemeney LA, Witjes JA, Oyen WJ. The role of (18)fluoro-2-deoxyglucose positron emission tomography in initial staging and re-staging after chemotherapy for testicular germ cell tumours. BJU Int 2002;89:549-556
105. Bokemeyer C, Nowak P, Haupt A, et al. Treatment of brain metastases in patients with testicular cancer. J Clin Oncol 1997;15:1449-1454. EBM III
106. Fossa SD, Bokemeyer C, Gerl A, et al. Treatment outcome of patients with brain metastases from malignant germ cell tumors. Cancer 1999;85:988-997. EBM III
107. DeSantis M, Albrecht W, Holtl W, Pont J. Impact of cytotoxic treatment on long-term fertility in patients with germ-cell cancer. Int J Cancer 1999;83:864-865. EBM III
108. Jacobsen KD, Fossa SD, Bjoro TP, Aass N, Heilo A, Stenwig AE. Gonadal function and fertility in patients with bilateral testicular germ cell malignancy. Eur Urol 2002;42:229-38; discussion 237-238. EBM III
109. Fossa SD, Dahl AA, Haaland CF. Health-related quality of life in patients treated for testicular cancer. Curr Opinion Urol 1999;9:425-429. EBM IV
110. Kliesch S, Behre HM, Jurgens H, et al. Cryopreservation of semen from adolescent patients with malignancies. Med Pediatr Oncol 1996;26:20-27. EBM IV
111. Kliesch S, Kamischke A, Nieschlag E. Cryopreservation of sperm. In: Nieschlag E, Behre HM, eds. Andrology - Male reproductive health and dysfunction. Berlin-Heidelberg-New York: Springer, 1997:349-358. EBM IV
112. Dieckmann KP, Loy V. Paternity in a patient with testicular seminoma and contralateral testicular intraepithelial neoplasia. Int J Androl 1993;16:143-146. EBM IV
113. Giwercman A, von der Maase H, Rorth M, et al. Semen quality in testicular tumour and CIS in the contralateral testis. Lancet 1993;341:384-385. EBM IV
114. Giwercman A, von der Maase H, Rorth M, et al. Current concepts of radiation treatment of carcinoma in situ of the testis. World J Urol 1994;12:125-130. EBM III+IV
115. Heidenreich A, Vorreuther R, Neubauer S, et al. Paternity in patients with bilateral testicular germ cell tumors. Eur Urol 1997;31:246-248. EBM IV
116. Kliesch S, Bergmann M, Hertle L, et al. Semen parameters and testicular pathology in men with testicular cancer and contralateral carcinoma in situ or bilateral testicular malignancies. Hum Reprod 1997;12:2830-2835. EBM IV
117. Nieschlag E, Behre HM. Pharmacology and clinical use of testosterone. In: Nieschlag E, Behre HM, eds. Testosterone - Action, deficiency, substitution. Berlin-Heidelberg-New York: Springer, 1999: pp 92-114. EBM IB-IV
118. Dodds L, Marrett LD,Tomkins DJ, et al. Case-control study of congenital anomalies in children of cancer patients. Brit Med J 1993; 307:164-168. EBM III
119. Warde PR, Gospodarowicz MK, Goodman PJ, et al. Results of a policy of surveillance in stage I testicular seminoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993;27:11-15. EBM IIB
120. Warde P, Gospodarowicz MK, Panzarella T, et al. Stage I testicular seminoma: results of adjuvant irradiation and surveillance. J Clin Oncol 1995;13:2255-2262. EBM IIB
121. Dieckmann K-P, Bruggeboes B, Pichlmeier U, et al. Adjuvant treatment of clinical stage I seminoma: Is one single course of carboplatin sufficient? Urology 2000;55:102-106. EBM IIB
122. Mason M, Jones W. Treatment of stage I seminoma: more choice, more dilemmas. Clin Oncol 1997;9:210-212. EBM IIB
123. Krege S, Kalund G, Otto T, et al. Phase II study: adjuvant single-agent carboplatin therapy for clinical stage I seminoma. Eur Urol 1997;31:405-407. EBM IIB
123a.Oliver RT, Mason M, Von der Masse H et al. on behalf of the MRC Testis Tumour Group and the EORTC GU Group. A randomised comparison of single agent carboplatin with radiotherapy in the adjuvant treatment of stage I seminoma of the testis, following orchidectomy: MRC TE19/EORTC 30982. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23, 385. abstract # 4517 EBM 123a
124. Fossa SD, Horwich A, Russel JM, et al. Optimal planning target volume for stage I testicular seminoma: a Medical Research Council randomized trial. J Clin Oncol 1999;17:1146-1154. EBM IB
125. Jones WG, Fossa SD, Mead GM, et al. A randomised trial of two radiotherapy schedules in the adjuvant treatment of stage I seminoma (MRC TE 18). Eur J Cancer 2001;37: Suppl. 6:S157.abstract #572. (fullpaper version submitted). EBM IB
126. Bamberg M, Schmidberger H, Meisner C, et al. Radiotherapy for stage I, IIA/B testicular seminoma. Int J Cancer 1999;83:823-827. EBM IIA
127. Kiricuta IO, Sauer J, Bohndorf W. Omission of the pelvic irradiation in stage I testicular seminoma: A study of postorchiectomy paraaortic radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996;35:293-298. EBM IIA
128. Logue JP, Mobarek N, Read G. Short fractionation para-aortic radiotherapy for stage I seminoma of the testis. Radiother Oncol 1998;48:Suppl1:10. EBM III
129. Joos H, Sedlmayer F, Gomahr A, et al. Endocrine profiles after radiotherapy in stage I seminoma: impact of two different radiation treatment modalities. Radiother Oncol 1996;43:159-162. EBM IIB
130. Dosman MA, Zagars GK. Postorchiectomy radiotherapy for stages I and II testicular seminoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993;26:381-390. EBM IIB
131. Zagars GK. Management of stage I seminoma: radiotherapy. In: Horwich A, ed. Testicular Cancer: investigation and management. London: Chapman & Hall, 1996: pp 99-106. EBM IIB
132. Travis LB, Curtis RE, Storm H, et al. Risk of second malignant neoplasms among long-term survivors of testicular cancer. J Natl Cancer Inst 1997;89:1429-1439. EBM III
133. Travis L, Andersson M, Holowarty E, et al. Risk of leukemia following radiotherapy and chemotherapy for testicular cancer. Proc Am Soc Clin Onc 1999;18:308a.(abstract #1185). EBM III
134. Bokemeyer C, Schmoll H-J. Secondary neoplasms following treatment of malignant germ cell tumors. J Clin Oncol 1993;11:1703-1709. EBM III
135. Warde P, Jewett MAS. Surveillance for stage I testicular seminoma. Is it a good option? Urol Clin North Am 1998;25:425-433. EBM III
136. Sternberg CN. The management of stage I testis cancer. Urol Clin North Am 1998;25:435-449. EBM IIB
137. von der Maase H, Specht L, Jacobsen GK, et al. Surveillance following orchiectomy for stage I seminoma of the testis. Eur J Cancer 1993;29A:1931-1934. EBM IIB
138. Baniel J, Foster RS, Gonin R, et al. Late relapse of testicular cancer. J Clin Oncol 1995;13:1170-1176. EBM III
139. Fossa SD, Moynihan C, Serbuti S. Patients‘ and doctors‘ perception of long-term morbidity in patients with testicular cancer clinical stage I. Support Care Cancer 1996;4:118-128. EBM III
140. Classen J, Schmidberger H, Meisner C, Souchon R, Sautter-Bihl M-L, Sauer R, Weinknecht S, Kohrmann K-U, Bamberg M. Radiotherapy for stages IIA/B testicular seminoma: final report of a prospective multicenter clinical trial. J Clin Oncol 2003;21:1101-1106. EBM IIB
141. Schmidberger H, Bamberg M, Meisner C, et al. Radiotherapy in stage IIA and IIB testicular seminoma with reduced portals: a prospective multicenter study. Int J Radiol Oncol Biol Phys 1997;39:321-326. EBM IIB
142. Patterson H, Norman AR, Mitra SS, et al. Combination carboplatin and radiotherapy in the management of stage II testicular seminoma: comparison with radiotherapy treatment alone. Radiother Oncol 2001;59:5-11. EBM IIB
143. Zagars GK, Pollack A. Radiotherapy for stage II testicular seminoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;51:643-649. EBM III
144. Bauman GS, Venkatesan VM, Ago CT, et al. Postoperative radiotherapy for stage I/II seminoma: results of 212 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;42:313-317. EBM III
145. Bayens YC, Helle PA, van Putten WLJ, et al. Orchidectomy followed by radiotherapy in 176 stage I and II testicular seminoma patients: benefits of a 10-year follow-up study. Radiother Oncol 1992;25:97-102. EBM III
146. Lai PP, Bernstein MJ, Kim H, et al. Radiation therapy for stage I and IIA testicular seminoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994;28:373-379. EBM III
147. Vallis KA, Howard GCW, Duncan W, et al. Radiotherapy for stage I and II testicular seminoma: results and morbidity in 238 patients. Brit J Radiol 1995;68:400-405. EBM III
148. Warde P, Gospodarowicz M, Panzarella T, et al. Management of stage II seminoma. J Clin Oncol 1998;16:290-294. EBM III
149. Whipple GL, Sagerman RH, van Rooy EM. Long-term evaluation of postorchiectomy radiotherapy for stage II seminoma. Am J Clin Oncol 1997;20:196-201. EBM III
150. von der Maase H. Do we have a new standard of treatment for patients with seminoma stage IIA and stage IIB? Radiother Oncol 2001;59:1-3. EBM IV
151. Krege S, Boergemann C, Hartmann M, et al. Single-agent carboplatinum for stage IIA/B testicular seminoma – a multicenter study of the German Testicular Cancer Study Group. J Urol 2004;171 (Suppl.):245. abstract # 922
152. Spermon JR, Roeleveld TA, van der Poel HG, Hulsbergen-van de Kaa CA, Ten Bokkel Huinink WW, van de Vijver M, Witjes JA, Horenblas S. Comparison of surveillance and retroperitoneal lymph node dissection in stage I nonseminomatous germ cell tumors. Urology 2002;59:923-929. EBM IIB
153. Donohue JP, Thornhill JA, Foster RS, et al. Retroperitoneal lymphadenectomy for clinical stage A testis cancer (1965-1989): modifications of technique and impact on ejaculation. J Urol 1993;149:237-243. EBM III
154. Fossa SD, Aass N, Winderen M, Bormer OP, Olsen DR. Long-term renal function after treatment for malignant germ-cell tumours. Ann Oncol 2002;13:187-189. EBM IB
155. Pont J, Albrecht W, Postner G, et al. Adjuvant chemotherapy for high-risk clinical stage I nonseminomatous testicular germ cell cancer: long-term results of a prospective trial. J Clin Oncol 1996;14:441-448. EBM IIA
156. Cullen MH, Stenning SP, Parkinson MC, et al. Short-course adjuvant chemotherapy in high-risk stage I nonseminomatous germ cell tumors of the testis: a Medical Research Council report. J Clin Oncol 1996;14:1106-1113. EBM III
157. Strumberg D, Brugge S, Korn MW, Koeppen S, Ranft J, Scheiber G, Reiners C, Mockel C, Seeber S, Scheulen ME. Evaluation of long-term toxicity in patients after cisplatin-based chemotherapy for non-seminomatous testicular cancer. Ann Oncol 2002;13:229-236. EBM III
158. Hartmann JT, Albrecht C, Schmoll HJ, et al. Long term effects on sexual function and fertility after treatment of testicular cancer. Br J Cancer 1999;80:801-807. EBM IIB
159. Bohlen D, Burkhard FC, Mills R, et al. Fertility and sexual function following orchiectomy and 2 cycles of chemotherapy for stage I high risk nonseminomatous germ cell cancer. J Urol. 2001;165:441-444. EBM III
160. Weissbach L, Boedefeld EA, Horstmann-Dubral B, for Testicular Tumor Study Group Bonn. Surgical treatment of stage-I non-seminomatous germ cell testis tumor. Eur Urol 1990;17:97-106. EBM IIA
161. Donohue JP, Thornhill JA, Foster RS, et al. The role of retroperitoneal lymphadenectomy in clinical stage B testis cancer: The Indiana University experience (1965 to 1989). J Urol 1995;153:85-89. EBM III
162. Donohue JP, Foster RS, Rowland RG, et al. Nervesparing retroperitoneal lymphadenectomy with preservation of ejaculation. J Urol 1990;144:287-292. EBM III
163. Heidenreich A, Albers P, Hartmann M, Kliesch S, Kohrmann KU, Krege S, Lossin P, Wei?bach L for the German Testicular Cancer Study Group. Complications of primary nerve-sparing retroperitoneal lymph node dissection on clinical stage I nonseminomatous germ cell tumors of the testis. J Urol 2003;169:1710-1714. EBM III
164. Baniel J, Foster RS, Rowland RG, et al. Complications of primary retroperitoneal lymph node dissection. J Urol 1994;152:424-427. EBM III
165. de Bruin MJFM, Oosterhof GON, Debruyne FM. Nerve-sparing retroperitoneal lymphadenectomy for low stage testicular cancer. Br J Urol 1993;71:336-339. EBM III
166. Weissbach L, Bussar-Maatz R, Flechtner H, et al. RPLND or primary chemotherapy in clinical stage IIA/B nonseminomatous germ cell tumors? - Results of a prospective multicenter trial including quality of life assessment. Eur Urol 2000;37:582-594. EBM IIA
167. Williams SD, Stablein DM, Einhorn LH, et al. Immediate adjuvant chemotherapy versus observation with treatment at relapse in pathological stage II testicular cancer. New Engl J Med 1987;317:1433-1438. EBM IB
168. Pizzocaro G, Monfardini S. No adjuvant chemotherapy in selected patients with pathological stage II nonseminomatous germ cell tumors of the testis. J Urol 1994;131:677-680. EBM IIA
169. Wei?bach L, Hartlapp JH. Adjuvant chemotherapy of metastatic stage II non-seminomatous testis tumor. J Urol 1991;146:1285-1298. EBM III
170. Kennedy BJ, Torkelson JL, Fraley EE. Adjuvant chemotherapy for stage II nonseminomatous germ cell cancer of the testis. Cancer 1994;73:1485-1489. EBM III
171. Pont J, Albrecht W. Fertility after chemotherapy for testicular germ cell cancer. Fertil Steril 1997;68:1-5. EBM IIA
172. Aass N, Kaasa S, Lund E, et al. Long term somatic side-effects and morbidity in testicular cancer patients. Brit J Cancer 1990;61:151-155. EBM III
173. Peckham MJ, Hendry WF. Clinical stage II non-seminatous germ cell testicular tumors. Results of management by primary chemotherapy. Br J Urol 1985;57:763-768. EBM III
174. Logothetis CJ, Samuels ML, Selig DE, et al. Primary chemotherapy followed by a selective retroperitoneal lymphadenectomy in the management of clinical stage II testicular carcinoma: a preliminary report. J Urol 1985;134:1127-1130. EBM III
175. Horwich A, Stenning S. Initial chemotherapy for stage II testicular nonseminoma. World J Urol 1994;12:148-150. EBM III
176. de Wit R, Stoter G, Kaye SB, Sleijfer DT, et al. Importance of bleomycin in combination chemotherapy for good-prognosis testicular nonseminoma: a randomized study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group. J Clin Oncol 1997;15:1837-1843. EBM IB
177. Horwich A, Sleijfer DT, Fossa SD, et al. Randomized trial of bleomycin, etoposide, and cisplatin compared with bleomycin, etoposide, and carboplatin in good-prognosis metastatic nonseminomatous germ cell cancer: a multiinstitutional Medical Research Council/European Organization for Research and Treatment of Cancer trial. J Clin Oncol 1997;15:1844-1852. EBM IB
178. Fossa SD, De Wit R, Roberts JT, Wilkinson PM, De Mulder PH, Mead GM, Cook P, De Prijck L, Stenning S, Aaronson NK, Bottomley A, Collette L. Quality of life in good prognosis patients with metastatic germ cell cancer: a prospective study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Group/Medical Research Council Testicular Cancer Study Group (30941/TE20). J Clin Oncol 2003;21:1107-1118. EBM IIA.
179. Xiao H, Mazumdar M, Bajorin DF, et al. Long-term follow-up of patients with good-risk germ cell tumors treated with etoposide and cisplatin. J Clin Oncol 1997;15:2553-2558. EBM III
180. de Wit R, Roberts JT, Wilkinson PM, et al. Equivalence of three or four cycles of bleomycin, etoposide, and cisplatin chemotherapy and of a 3- or 5-day schedule in good-prognosis germ cell cancer: a randomized study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group and the Medical Research Council. J Clin Oncol 2001;19:1629-1640. EBM IB
181. de Wit R, Stoter G, Sleijfer DT, et al. Four cycles of BEP vs four cycles of VIP in patients with intermediate-prognosis metastatic testicular non-seminoma: a randomized study of the EORTC Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group. European Organization for Research and Treatment of Cancer. Br J Cancer 1998;78:828-832. EBM IB
182. Zon RT, Nichols C, Einhorn LH. Management strategies and outcomes of germ cell tumor patients with very high human chorionic gonadotropin levels. J Clin Oncol 1998;16:1294-1297. EBM III
183. Bokemeyer C, Kuczyk MA, Kohne H, et al. Hematopoetic growth factors and treatment of testicular cancer: biological interactions, routine use and dose intensive chemotherapy. Ann Hematol 1996;72:1-9. EBM IIA
184. Fossa SD, Kaye SB, Mead GM, et al. Filgrastim during combination chemotherapy of patients with poor-prognosis metastatic germ cell malignancy. European Organization for Research and Treatment of Cancer, Genitourinary Group, and the Medical Research Council Testicular Cancer Working Party, Cambridge, United Kingdom. J Clin Oncol 1998;16:716-724. EBM IIA
185. de Wit R, Louwerens M, de Mulder PH, et al. Management of intermediate-prognosis germ-cell cancer: results of a phase I/II study of Taxol-BEP. Int J Cancer 1999;83:831-833. EBM III
186. Nichols CR, Catalano PJ, Crawford ED, et al. Randomized comparison of cisplatin and etoposide and either bleomycin or ifosfamide in treatment of advanced disseminated germ cell tumors: an Eastern Cooperative Oncology Group, Southwest Oncology Group, and Cancer and Leukemia Group B Study. J Clin Oncol 1998;16:1287-1293. EBM IB
187. Bokemeyer C, Kollmannsberger C, Meisner C, et al. First-line high-dose chemotherapy compared with standard-dose PEB/VIP chemotherapy in patients with advanced germ cell tumors: A multivariate and matched-pair analysis. J Clin Oncol 1999;17:3450-3456. EBM IIB
188. Motzer RJ, Mazumdar M, Bajorin DF, et al. High-dose carboplatin, etoposide, and cyclophosphamide with autologous bone marrow transplantation in first-line therapy for patients with poor-risk germ cell tumors. J Clin Oncol 1997;15:2546-2552. EBM IIB
189. Sonneveld D, Hoekstra HJ, van der Graaf WTA, et al. Improved long term survival of patients with metastatic nonseminomatous testicular germ cell carcinoma in relation to prognostic classification systems during the cisplatin era. Cancer 2001;91:1304-1315. EBM III
190. Kollmannsberger C., Nichols C, Bamberg M, et al. First-line high-dose chemotherapy +/- radiation in patients with metastatic germ-cell cancer and brain metastases. Ann Oncol 2000;11:553-559. EBM III
191. Hartmann JT, Bamberg M, Albers P, et al. Multidisciplinary treatment and prognosis of patients with central nervous metastases (CNS) from testicular germ cell tumor (GCT) origin. Proc Ann Soc Clin Oncol 2003;22:400. abstract #1607. EBM III
192. Spears WT, Morphis JG, Lester SG, et al. Brain metastases and testicular tumors: long-term survival. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991;22:17-22. EBM IIB
193. Schmoll HJ, Beyer J Prognostic factors in metastatic germ cell tumors. Semin Oncol 1998;25:174-185. EBM III
194. Gerl A, Clemm C, Lamerz R, et al. Prognostic implications of tumour marker analysis in non-seminomatous germ cell tumours with poor prognosis metastatic disease. Eur J Cancer 1993;29A:961-965. EBM IIA
195. Murphy BA, Motzer RJ, Mazumdar M, et al. Serum tumor marker decline is an early predictor of treatment outcome in germ cell tumor patients treated with cisplatin and ifosfamide salvage chemotherapy. Cancer 1994;73:2520-256. EBM IIA
196. Oldenburg J, Alfsen GC, Lien HH, et al. Postchemotherapy retroperitoneal surgery remains necessary in patients with nonseminatous testicular cancer and minimal residual tumor masses. J Clin Oncol 2003;21:3310-3317. EBM III
197. de Wit R, Collette L, Sylvester R, de Mulder PH, et al. Serum alpha-fetoprotein surge after the initiation of chemotherapy for non-seminomatous testicular cancer has an adverse prognostic significance. Br J Cancer 1998;78:1310-1315. EBM IIB
198. Fossa SD, Stenning SP, Gerl A, et al. Prognostic factors in patients progressing after cisplatin-based chemotherapy for malignant non-seminomatous germ cell tumours. Br J Cancer 1999;80:1392-1399. EBM IIB
199. Andre F, Fizazi K, Culine S, et al. The growing teratoma syndrome: results of therapy and long-term follow-up of 33 patients. Eur J Cancer 2000;36:1389-1394. EBM III
200. Albers P, Weinknecht S, Krege S, Kliesch S, Hartmann M,. Heidenreich A, Walz P, Fimmers R. Prediction of necrosis after chemotherapy of advanced germ cell tumors - results of a prospective multicenter trial of the GTCSG. J Urol 2002;167(Suppl.):172. abstract #690. EBM IIB
201. Kamat MR, Kulkarni JN, Tongoankar HB, et al. Value of retroperitoneal lymph node dissection in advanced testicular seminoma. J Surg Oncol 1992;51:65-7. EBM IIB
202. Hofmockel G, Gruss A, Theiss M. Chemotherapy in advanced seminoma and the role of postcytostatic retroperitoneal lymph node dissection. Urol Int 1996;57:38-42. EBM III
203. Herr HW, Sheinfeld J, Puc HS, et al. Surgery for a post-chemotherapy residual mass in seminoma. J Urol 1997; 157: 860-862. EBM III
204. Mosharafa AA, Foster RS, Leibovich BC, Bihrle R, Donohue JP. Is the postchemotherapy resection of seminomatous elements associated with higher acute morbidity? J Urol 2002;167:172.abstract #692. EBM III
205. De Santis M, Bokemeyer C, Becherer A, et al. Predictive impact of 2-18fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography (FDG PET) for residual postchemotherapy masses in patients with bulky seminoma. J Clin Oncol 2001;19:3740-3744. EBM IIB
206. De Santis M, Becherer A, Bokemeyer C, et al. FDG-PET as prognostic indicator for seminoma residuals: an update from the multicenter SEMPET study. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:382. abstract #1535. EBM III
207. Duchesne GM, Stenning SP, Aass N, et al. Radiotherapy after chemotherapy for metastatic seminoma - a diminishing role. Eur J Cancer 1997;33:829-835. EBM III
208. Puc H, Heelan R, Mazumdar M, et al. Management of residual mass in advanced seminoma: results and recommendations from Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. J Clin Oncol 1996;14:454-460. EBM IV
209. Toner GC, Panicek DM, Heelan RT, et al. Adjunctive surgery after chemotherapy for nonseminomatous germ cell tumors: recommendations for patient selection. J Clin Oncol 1990;8:1683-1694. EBM IIB
210. Fossa SD, Ous S, Lien HH, et al. Post-chemotherapy lymph node histology in radiologically normal patients with metastatic nonseminomatous testicular cancer. J Urol 1989;141:557-559. EBM IIB
211. Kuczyk M, Machtens S, Stief C, et al. Management of the post-chemotherapy residual mass in patients with advanced stage non-seminomatous germ cell tumors (GCT). Int J Cancer 1999;83:852-855. EBM III
212. Steyerberg EW, Keizer HJ, Fossa SD, et al. Prediction of residual retroperitoneal mass histology after chemotherapy for metastatic nonseminomatous germ cell tumor: multivariate analysis of individual patient data from six study groups. J Clin Oncol 1995;13:1177-1187. EBM IIB
213. Debono DJ, Heilman DK, Einhorn LH, et al. Decision analysis for avoiding postchemotherapy surgery in patients with disseminated nonseminomatous germ cell tumors. J Clin Oncol 1997;15:1455-1464. EBM III
214. Foster RS, Donohue JP. Can retroperitoneal lymphadenectomy be omitted in some patients after chemotherapy? Urol Clin North Am 1998;25: 479-84. EBM III
215. Steyerberg EW, Kaiser HJ, Habbema JD. Prediction models of the histology of residual masses after chemotherapy for metastatic testicular cancer. ReHiT Study Group. Int J Cancer 1999; 83:856-859. EBM III
216. Vergouwe Y, Steyerberg EW, De Wit R, Roberts JT, Keizer HJ, Collette L, Stenning SP, Habbema JD. External validity of a prediction rule for residual mass histology in testicular cancer: an evaluation for good prognosis patients. Br J Cancer 2003;88:843-847. EBM III
217. Hartmann JT, Candelaria M, Kuczyk MA, et al. Comparison of histological results from the resection of residual masses at different sites after chemotherapy for metastatic non-seminomatous germ cell tumours. Eur J Cancer 1997;33:843-847. EBM III
218. Stenning SP, Parkinson MC, Fisher C, et al. Postchemotherapy residual masses in germ cell tumor patients: content, clinical features, and prognosis. Medical Research Council Testicular Tumour Working Party. Cancer 1998;83:1409-1419. EBM III
219. Hendry WF, Norman AR, Dearnaley DP, et al. Metastatic nonseminomatous germ cell tumors of the testis: results of elective and salvage surgery for patients with residual retroperitoneal masses. Cancer 2002;94: 1668-1676. EBM III
220. Sheinfeld J. The role of adjunctive postchemotherapy surgery for nonseminomatous germ-cell tumors: current concepts and controversies. Semin Urol Oncol 2002;20:262-271. EBM III
221. Aprikian AG, Herr HW, Bajorin DF, et al. Resection of postchemotherapy residual masses and limited retroperitoneal lymphadenectomy in patients with metastatic testicular nonseminomatous germ cell tumors. Cancer 1994;74:1329-1334. EBM IIA
222. Herr HW. Does necrosis on frozen-section analysis of a mass after chemotherapy justify a limited retroperitoneal resection in patients with advanced testis cancer? Br J Urol 1997;80:653-657. EBM IIA
223. Wood DP, Herr HW, Heller G, et al. Distribution of retroperitoneal metastases after chemotherapy in patients with nonseminomatous germ cell tumors. J Urol 1992;148:1812-1816. EBM IIB
224. Hartmann JT, Schmoll H-J, Kuczyk MA, et al. Postchemotherapy resections of residual masses from metastatic non-seminomatous germ cell tumors. Ann Oncol 1997;8:531-538. EBM III
225. Rabbani F, Goldenberg SL, Gleave ME, et al. Retroperitoneal lymphadenectomy for post-chemotherapy residual masses: is a modified dissection and resection of the residual mass sufficient? Br J Urol 1998;81:295-300. EBM III
226. Hendry WF, Barrett A, McElwain JJ, et al. The role of surgery in the combined management of metastases from malignant teratomas of the testis. Br J Urol 1980;52:38-44. EBM III
227. Rassweiler JJ, Frede T, Lenz E, et al. Long-term experience with laparoscopic retroperitoneal lymph node dissection in the management of low-stage testis cancer. Eur Urol 2000;37: 251-60. EBM III
228. Janetschek G, Peschel R, Hobisch A, et al. Laparoscopic retroperitoneal lymph node dissection. J Endourol 2001;15:449-55. EBM III
229. Steiner H, Peschel R, Hoeltl L, Berger AP, Gettman MT, Bartsch G, Hobisch A. Laparoscopic retroperitoneal lymph node dissection is feasible after chemotherapy for retroperitoneal stage II nonseminomatous germ cell tumors. J Urol 2002;167:170. abstract #684. EBM III
230. Fizazi K, Tjulandin S, Salvioni R, et al. Viable malignant cells after primary chemotherapy for disseminated nonseminatous germ cell tumors: prognostic factors and role of postsurgery chemotherapy - results from an international study. J Clin Oncol 2001;19:2647-2657. EBM III
231. Miller KD, Loehrer PJ, Gonin R, et al. Salvage chemotherapy with vinblastine, ifosfamide, and cisplatin in recurrent seminoma. J Clin Oncol 1997;15:1427-1431. EBM IIB
232. Motzer RJ, Sheinfeld J, Mazumdar M, et al. Paclitaxel, ifosfamide, and cisplatin second-line therapy for patients with relapsed testicular germ cell cancer. J Clin Oncol 2000;18:2413-2418. EBM IIB
233. Loehrer PJ Sr, Gonin R, Nichols CR, et al. Vinblastine plus ifosfamide plus cisplatin as initial salvage therapy in recurrent germ cell tumor. J Clin Oncol 1998;16:2500-2504. EBM IIB
234. Beyer J, Rick O, Siegert W, Bokemeyer C. Salvage chemotherapy in relapsed germ cell tumors. World J Urol 2001;19:90-93. EBM IIB
235. Beyer J, Stenning S, Gerl A, Fossa S, Siegert W. High-dose versus conventional-dose chemotherapy as first-salvage treatment in patients with non-seminomatous germ-cell tumors: a matched pair analysis. Ann Oncol 2002;13:599-605. EBM IIB
236. Kaye SB, Mead GM, Fossa S, et al. Intensive induction-sequential chemotherapy with BOP/VIP-B compared with treatment with BEP/EP for poor prognosis metastatic germ cell tumor: a randomized Medical Research Council/European Organization for Research and Treatment of Cancer study. J Clin Oncol 1998;16:692-701. EBM IIB
237. Rosti G, Pico JL, Wandt H, et al. High-dose chemotherapy (HDC) in the salvage treatment of patients failing first-line platinum chemotherapy for advanced germ cell tumors (GCT); first results of a prospective randomised trial of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT): IT-94 study. Proc Ann Soc Clin Oncol 2002;21:180a abstract #716. EBM IB
238. Murphy BR, Breeden ES, Donohue JP, et al. Surgical salvage of chemorefractory germ cell tumors. J Clin Oncol 1993;11:324-329. EBM III
239. Eastham JA, Wilson TG, Russell C, et al. Surgical resection in patients with nonseminomatous germ cell tumor who fail to normalize serum tumor markers after chemotherapy. Urology 1994;43:74-80. EBM III
240. Kisbenedek L, Bodrogi I, Szeldeli P, et al. Results of salvage retroperitoneal lymphadenectomy (RLA) in the treatment of patients with nonseminomatous germ cell tumors remaining marker positive after inductive chemotherapy. Int Urol Nephrol 1995;27:325-329. EBM III
241. Coogan CL, Foster RS, Rowland RG, et al. Postchemotherapy retroperitoneal lymph node dissection is effective therapy in selected patients with elevated tumor markers after primary chemotherapy alone. Urology 1997;50:957-962. EBM III
242. Ravi R, Ong J, Oliver RT, et al. Surgery as salvage therapy in chemotherapy-resistant nonseminomatous germ cell tumors. Br J Urol 1998;81:884-888. EBM III
243. Albers P, Ganz A, Hannig E, et al. Salvage surgery of chemorefractory germ cell tumors with elevated tumor markers. J Urol 2000; 164: 381-384. EBM III
244. Gerl A, Clemm C, Schmeller N, et al. Late relapse of germ cell tumors after cisplatin-based chemotherapy. Ann Oncol 1997;8:41-47. EBM III

Correspondence:
European Germ Cell Cancer Consensus Group (EGCCCG)
c/o Prof. Dr. H.-J. Schmoll, Martin-Luther-University, Department of Hematology/Oncology,
Ernst-Grube-Str. 40, D 06120 Halle, Germany
email: hans-joachim.schmoll@medizin.uni-halle.de

Материал подготовил к.м.н. Сорокин Константин Владимирович